Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
ИНСТИТУТ БИОЛОГИИ РАЗВИТИЯ им. Н.К. Кольцова РАН
Koltzov Institute of Developmental Biology of Russian Academy of Sciences

Лаборатория ЭПИГЕНЕТИКИ РАЗВИТИЯ

Коллектив лаборатории

Калмыкова Алла Ивановна
доктор биологических наук, заведующий лабораторией
allakalm@idbras.ru

Область научных интересов: ретротранспозоны, теломеры, хроматин, короткие РНК, развитие, Drosophila, старение, синдромы ускоренного старения человека.

Сотрудники:
Моргунова Валерия Витальевна,
к.б.н., н.с.;sma1812gm@gmail.com

Область научных интересов: гаметогенез, эмбриогенез, ядерная топология теломер, генетические механизмы регуляции теломер, конфокальная микроскопия, Drosophila, клетки человека, транскрипция теломер
Орлова Евгения Алексеевна,
м.н.с.;
evgeniia.orlova.msu@gmail.com

Область научных интересов: клеточная биология, плюрипотентные стволовые клетки человека, механизмы поддержания стабильности генома, клеточное старение, прогероидные синдромы, поддержание теломер в клеточных линиях
Кобеляцкая Анастасия Андреевна,
к.б.н., н.с.;
kaa.chel@mail.ru

Область научных интересов: анализ данных, биоинформатика, машинное обучение, молекулярные процессы старения, развития, молекулярная онкология

Основные направления исследований

В 2022 г. А.И. Калмыкова возглавила лабораторию эпигенетики развития ИБР РАН им. Кольцова, которая продолжает исследования биологии теломер, эпигенетических механизмов регуляции активности транспозонов, а также роли механизмов поддержания стабильности генома в развитии и старении.

Особое внимание уделяется фундаментальным механизмам регуляции стабильности теломер в развитии на примере модельного объекта Drosophila melanogaster. Теломеры не только защищают концы линейных хромосом, но являются сложным регуляторным локусом генома, задействованным во многих путях, связанных с контролем генетической стабильности. Участие теломер в таких важнейших процессах, как развитие, старение и онкогенез, приковывает внимание исследователей к механизмам регуляции теломерного гомеостаза, которые пока далеки от понимания. В нашем коллективе ведется систематическое изучение консервативных теломерных факторов, а также отбор новых компонентов теломерного комплекса, которые необходимы для регуляции транскрипции теломерных повторов и поддержания теломерного хроматина.





Экспериментальная стратегия отбора и исследования теломерных факторов (Morgunova et al. 2015).


В нашем коллективе предложена и развивается концепция теломерного чекпойнта, согласно которой теломеры являются детектором тех нарушений, которые представляют угрозу генетической стабильности клетки, и они же запускают ответ, приводящий к гибели такой клетки или остановке развития. В то же время, дисфункция теломер и повреждения теломерной ДНК при сохранении нормальной длины теломер могут быть причиной ускоренной гибели клеток при старении.


Накопление рекомбиназы Rad51 (зеленый) в теломерах (теломерный белок HOAP, красный) герминальных клеток Drosophila при старении. В эксперименте были исследованы яичники мух 3- и 50-дневного возраста изогенной линии iso-1 (Моргунова и др. 2022).


В наших работах была выявлена новая сигнальная роль теломерных РНК. Показано, что при нарушении теломерного гомеостаза активируется транскрипция теломерных повторов, в результате чего образуются теломерные рибонуклеиновые комплексы (РНП), способные взаимодействовать с другими белками и РНК (Kordyukova et al. 2018, Morgunova et al. 2021). Взаимодействие теломерных РНП с ключевыми белками клеточного цикла вызывает раннюю остановку развития при дисфункции теломер и гиперэкспрессии теломерных повторов. Такой механизм обеспечивает поддержание стабильности генома в ряду поколений.



Образование агрегатов теломерных РНК (зеленый) с киназой клеточного цикла Polo (красный) вокруг центросом приводит к нарушению динамики Polo и митотической катастрофе в раннем эмбриогенезе Drosophila. ДНК окрашена синим. Представлены митотические хромосомы в эмбриональном синцитии при нокдауне Ars2, что приводит к активации транскрипции теломерных повторов (Morgunova et al. 2021).

Эпигенетика коротких РНК

Короткие РНК, относящиеся к классу Piwi-interacting RNA (piРНК), играют ключевую роль в контроле активности мобильных элементов в гонадах животных. piРНК в комплексе с белками подсемейства Piwi семейства Argonaute взаимодействуют с комплементарными новообразованными транскриптами мобильных элементов, что приводит к привлечению факторов гетерохроматина на транспозоны и подавление их транскрипции. Мы показали, что, кроме транскрипционного сайленсинга, piРНК также привлекают ядерный деаденилазный комплекс Ccr4-Not, что приводит к котранскрипционной деградации избыточных транскриптов активных транспозонов. В наших работах выявлена новая и очень важная функция piРНК – это способность индуцировать de novo продукцию piРНК в гомологичных локусах генома. Биологический смысл этого явления состоит в умножении количества piРНК, комплементарных транскрибирующимся копиям мобильных элементов, что усиливает защиту генома от наиболее опасных активных транспозонов.

piРНК в герминальных клетках могут индуцировать деградацию транскриптов мобильных элементов в ядре (слева) и формирование de novo продукции piРНК из транскриптов активных копий транспозонов (справа).

Контроль активности мобильных элементов с участием piРНК является важнейшим фактором, определяющим нормальный ход гаметогенеза и фертильность. В лаборатории проводится систематический поиск и анализ факторов, необходимых для нормального функционирования системы piРНК в ходе оогенеза дрозофилы.



Схема основных стадий оогенеза Drosophila melanogaster. Показана схематично овариола, состоящая из гермария и яйцевых камер на разных этапах оогенеза. Гермарий показан в увеличенном виде.

Мы исследуем также особенности соматического биохимического пути с участием piРНК на социально важном модельном объекте – комарах рода Anopheles. В соматических тканях комаров piРНК участвуют в противовирусном ответе. Анализ библиотек коротких РНК из различных тканей самцов и самок комаров рода Anopheles выявил наличие новых генных мишеней эпигенетической регуляции с участием piРНК в соматических тканях (Funikov et al. 2025).

Схема процессинга соматических коротких РНК у комара Anopheles coluzzii (Funikov et al. 2025)

КЛЕТОЧНАЯ МОДЕЛЬ СТАРЕНИЯ НА ОСНОВЕ КЛЕТОК ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМАМИ УСКОРЕННОГО СТАРЕНИЯ

Исследования в области биологии старения человека - стремительно развивающаяся сфера науки. Согласно данным ООН к 2050 году более 2 миллиардов человек будут старше 60 лет, что приведет к значительному росту возрастных патологий. Благодаря различным животным моделям достигнут прогресс в исследовании механизмов старения, однако подобные стратегии не способны отразить биологию заболеваний человека. Перепрограммирование соматических клеток человека в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) c их последующей дифференцировкой позволяет получать различные типы клеток in vitro, изучать старение человека и его возраст-ассоциированные заболевания. Технология, основанная на применении иПСК и их производных от пациентов с синдромами преждевременного старения, даёт возможность проследить динамику процесса старения на клеточном, генетическом и эпигенетическом уровнях и представляет собой адекватную модель для изучения старения человека. Подобных клеточных моделей у нас в стране нет. Наш коллектив занимается перепрограммированием фибробластов пациентов с различными прогероидными синдромами и соответствующих им контролей (клетки здоровых пациентов) в иПСК, а также характеристикой развития признаков старения на таких клеточных моделях.


Колонии иПСК, полученные из контрольных и прогероидных клеток.


Финансирование проектов

№ 24-14-00043 «Молекулярные механизмы и маркеры дисфункции теломер в развитии и клеточных линиях», рук. А.И. Калмыкова

Участие в крупных проектах, поддержанных Министерством образования и науки РФ



Избранные публикации:

  1. Morgunova V, Akulenko N, Radion E, Olovnikov I, Abramov Y, Olenina LV, Shpiz S, Kopytova DV, Georgieva SG, Kalmykova A. Telomeric repeat silencing in germ cells is essential for early development in Drosophila. Nucleic Acids Res. 43: 8762–8773, 2015.
  2. S. Ryazansky, E. Radion, A Mironova, N Akulenko, Y. Abramov, V. Morgunova, M. Kordyukova, I. Olovnikov, A. Kalmykova. Natural variation of piRNA expression affects immunity to transposable elements. PLoS Genet, 13(4): e1006731, 2017.
  3. E. Radion, V. Morgunova, S. Ryazansky, N. Akulenko, S. Lavrov, Y. Abramov, P. Komarov, S. Glukhov, I. Olovnikov, A. Kalmykova. Key role of piRNAs in telomeric chromatin maintenance and telomere nuclear positioning in Drosophila germline. Epigenetics Chromatin,11(1):40, 2018.
  4. M. Kordyukova, O. Sokolova, V. Morgunova, S. Ryazansky, N. Akulenko, S. Glukhov, A. Kalmykova. Nuclear Ccr4-Not mediates the degradation of telomeric and transposon transcripts at chromatin in the Drosophila germline. Nucleic Acids Res. 48(1):141-156, 2020.
  5. V. Morgunova, M. Kordyukova, E.A. Mikhaleva, I. Butenko, O.V. Pobeguts, and A. Kalmykova. Loss of telomere silencing is accompanied by dysfunction of Polo kinase and centrosomes during Drosophila oogenesis and early development. PlosOne, 16(10): e0258156, 2021.
  6. V. V. Morgunova, O. A. Sokolova, T.V. Sizova, L.G. Malaev, D.S. Babaev, D.A. Kwon, and A. I. Kalmykova, Dysfunction of Lamin B and Physiological Aging Cause Telomere Instability in Drosophila Germline. Biochemistry (Moscow), Vol. 87, Nos. 12-13, 2022.
  7. O. Sokolova, V. Morgunova, T. V. Sizova, P. A. Komarov, O. M. Olenkina, D. S. Babaev, E. A. Mikhaleva, D.A. Kwon, M. Erokhin and A. Kalmykova. The insulator BEAF32 controls the spatial-temporal expression profile of the telomeric retrotransposon TART in the Drosophila germline. Development, 2023, 150, dev201678.
  8. Kalmykova A. Telomere checkpoint in development and aging. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 15979.
  9. A.I. Kalmykova. When and How Telomeres Lengthen in Development and Cell Lines: Evolution of Olovnikov’s Telomere Theory. Russian Journal of Developmental Biology. Vol. 55, No. 2, pp. 39–56 (2024).
  10. S. Funikov, A. Rezvykh, Natalia Akulenko, J. Liang, I. V. Sharakhov, A. Kalmykova. Analysis of somatic piRNAs in the malaria mosquito Anopheles coluzzii reveals atypical classes of genic small RNAs. RNA Biology 2025, VOL. 22, NO. 1, 1–16.





Поделиться ссылкой: