Соматические мутации в нейронах связывают с неврологическими болезнями, а также с формированием разных типов нейронов в онтогенезе. Однако происхождение этих мутаций, их паттерн, характер и количество оставались неизвестными. В новом исследовании, опубликованном в журнале Нейрон, ученые из исследовательского института Скриппса (Калифорния, США) впервые получили последовательности полных геномов отдельных нейронов мыши. Исследователи взяли ядра взрослых нейронов и ввели их в яйцеклетки мышей. После нескольких делений количества ДНК стало достаточным для геномного анализа. Чтобы подтвердить, что клонированные клетки действительно были нейронами, а не другими клетками мозга, исследователи метили их флуоресцентными маркерами.

Использование данного метода выявило несколько удивительных фактов в геноме отдельных нейронов. Каждый нейрон содержит в среднем более 100 мутаций и эти мутации уникальны и не присутствуют в других клетках, то есть наш мозг может содержать более 100 миллиардов уникальных геномов. Авторы обращают внимание также на то, что их оценка количества мутаций в нейронах дана по нижней границе, т.е. в реальности число мутаций на нейрон может быть больше.

Сопоставление характера мутаций в нейронах мыши и человека (Lodato et al. 2015) выявило некоторые различия, однако и у нейронов человека, и у нейронов мыши выявлены общие черты, которые отличали их от клеток других тканевых линий. Почему нейрональные мутации отличаются от мутаций в эндодермальных, кровяных, раковых и других клеточных линиях? Обычно считается, что мутации появляются при клеточном делении, во время митоза. Нейроны проходят 14 клеточных делений, если пересчитать количество мутаций на одно деление, то частота мутаций при делении клеток-предшественников нейронов должна превосходить минимум в 4, а максимум в 100 раз среднюю частоту, наблюдаемую при митозе. Это несоответствие заставило авторов выдвинуть гипотезу постмитотического накапливания мутаций в нейронах. Действительно, наблюдалась определенная корреляция частоты мутаций с частотой экспрессии генов в постмитотических нейронах, т.е, нейроны накапливают больше мутаций в генах, которые чаще экспрессируются уже после последнего митоза. Предполагается, что такие гены могут подвергаться деметилированию на уровне цитозина, что в свою очередь повышает и вероятность мутирования.

Примечательно, что из геномов нескольких нейронов удалось получить взрослое фертильное клонированное животное. Высокая «нейрональная» частота мутаций не помешала пройти относительно нормальное развитие организму с геномом, полученным из взрослого нейрона.

Исследователи планируют использовать свой метод для изучения нейрональных геномов старых мышей, а также мышей, с неврологическими заболеваниями. Они надеются, что эта работа приведет к новым терапевтическим методам лечения старения мозга и неврологических заболеваний, вызванных нейрональными мутациями. Кроме того, если гипотеза о постмитотическом накоплении мутаций в нейронах подтвердится, это открытие может стать существенной вехой в понимании механизмов эпигенетического наследования.

Hazen JL, Faust GG, Rodriguez AR, Ferguson WC, Shumilina S, Clark RA, Boland MJ, Martin G, Chubukov P, Tsunemoto RK, Torkamani A, Kupriyanov S, Hall IM, Baldwin KK. The Complete Genome Sequences, Unique Mutational Spectra, and Developmental Potency of Adult Neurons Revealed by Cloning. Neuron. 2016 Mar 16;89(6):1223-36. doi: 10.1016/j.neuron.2016.02.004. Epub 2016 Mar 3.

Lodato et al. Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and transcriptional history. Science 2015. 350, 94–98

Новость подготовил © 2016 Богуславский Д.B.

31.05.2016