Эпигенетическое влияние поведенческого опыта предков на потомков вплоть до второго поколения показано уже у разных животных, далеких в эволюционном отношении, например, таких как насекомые и млекопитающие. До сих пор механизмы такой трансгенерационной (trans – через, generation – поколение) передачи информации остаются в большой степени загадкой. В 2014 году горячая дискуссия была вызвана публикацией Диаса и Ресслера о возможности эпигенетического наследования повышенной чувствительности к определенному запаху у мышей. (Dias, Ressler, Nature Neurosci. 2014). Несмотря на то, что результаты были опубликованы в самом престижном журнале, многие генетики подвергали их сомнению (см., например, Churchill G, Genetics 198(2):447-8; Francis G. Genetics 198(2):449-51).



Dias, Ressler, Nature Neurosci. 2014.

В докладе на 12 нейроэтологическом конгрессе Брайн Диас рассказал об этой работе, последующих и о последних неопубликованных результатах. У взрослых мышей, будущих родителей (F0), вырабатывали избегательную реакцию на определенный запах (ацетофенон), сочетая его по классической схеме с отрицательным подкреплением (неприятным воздействием). У потомков первого (F1) и второго (F2) поколений выявлена повышенная по сравнению с контролем чувствительность именно к этому запаху. Эффект во втором поколении сохранялся и в случае искусственного оплодотворения не имевших контакта с ацетофеноном самок спермой обученных самцов F0 и далее спермой их потомков F1, уже не знакомых с ацетофеноном. Последний факт однозначно указывает на то, что информация передается через гаметы. Что удалось выяснить о механизмах ее передачи?

Выработка аверзивной реакции изменила работу уже самого первого звена обонятельной системы у F0, F1 и F2. У взрослых животных поколония F0 после обучения, и у их потомков по отцовской линии F1 и F2, не знакомых с этим запахом, было увеличено количество обонятельных нейронов, экспрессирующих ольфакторный рецептор к ацетофенону. Размер соответсвующих гломерул в обонятельных луковицах был существенно больше. Обнаружена повышенная транскрипция гена ольфакторного рецептора к ацетофенону. И, наконец, самое интересное – в сперме обученных самцов и их первых потомков выявлено снижение метилирования ДНК в районе гена рецептора к ацетофенону. Метилирование ДНК, присоединение метильной группы к нуклеотиду цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца, рассматривается как механизм регуляции транскрипции гена, при этом повышение метилирования, как правило, приводит к снижению экспрессии гена. Деметилирование этого участка согласуется с повышенной экспрессией гена обонятельного рецептора к ацетофенону у потомков. По словам Брайна Диаса, сходный механизм эпигенетического наследования с деметилированием области генома был недавно показан и у дрозофилы, но результаты только готовятся к печати.

Каким образом может передаваться сигнал, приводящий к специфическому деметилированию локуса генома в гаметах? Можно предполагать, что связующим звеном должен быть сигнал о повышение экспресии этого гена в обонятельных нейронах. Наиболее вероятным кандидатом на роль носителя этого сигнала считают некодирующую белок микроРНК.

Пока почти ничего не известно о том, как ставятся эпигенетические трансгенерационные метки, возможно ли их снятие или редактирование. Данный вопрос становится актуальным, если рассматривать возможность передачи негативного опыта у людей на несколько поколений вперед.

Брайн Диас экспериментально проверил и опубликовал результаты с эффектом переучивания, или классического угасания условного рефлекса у взрослых мышей в поколении F0. Если запах предъявлять, но не подкреплять негативным сигналом, со временем аверзивная реакция на него проходит (Morrison et al., 2015). В обонятельной области снижается число обонятельных нейронов к этому запаху, что само по себе является загадкой для нейробиологии. Количество определенных нейронов, оказывается, можно не только специфически увеличить, но и уменьшить. Неопубликованные результаты свидетельствуют о том, что у F1 в этом случае исчезает повышенная чувствительность к запаху. Значит, эпигенетические метки могут удаляться?

В целом отношение к трансгенерационным эффектам остается настороженным. Настороженность связана, в том числе, и с отсутствием публикаций, содержащих отрицательные результаты. Предполагается, что большая часть опыта не может передаваться эпигенетическим путем. В чем же состоит отличие опыта, который может передаваться, от того, который навсегда исчезает, в условиях, когда родители и дети лишены коммуникации и общей среды?

Ольфакторная чувствительность потомков специфична для запаха, к которому вырабатывалась аверзия у отцов. F1-Home-M71- первое поколение необученных самцов, F1-Ace-M71- первое поколение самцов, с выработанной аверзией на ацетофенон, F1-Prop -M71- первое поколение самцов, с выработанной аверзией на пропанол. А, чувствительность к ацетофенону, Б, чувствительность к пропанолу. Dias BG, Ressler KJ. Nat Neurosci. 2014.

Klengel T, Dias BG, Ressler KJ. Models of Intergenerational and Transgenerational Transmission of Risk for Psychopathology in Mice. Neuropsychopharmacology. 2016 Jan;41(1):219-31. doi: 10.1038/npp.2015.249. Epub 2015 Aug 18.

Dias BG, Maddox SA, Klengel T, Ressler KJ. Epigenetic mechanisms underlying learning and the inheritance of learned behaviors. Trends Neurosci. 2015 Feb;38(2):96-107. doi: 10.1016/j.tins.2014.12.003. Epub 2014 Dec 24. Review.

Dias BG, Ressler KJ. Experimental evidence needed to demonstrate inter- and trans-generational effects of ancestral experiences in mammals. Bioessays. 2014 Oct;36(10):919-23. doi: 10.1002/bies.201400105. Epub 2014 Aug 25.

Dias BG, Ressler KJ. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nat Neurosci. 2014 Jan;17(1):89-96. doi: 10.1038/nn.3594. Epub 2013 Dec 1.

Morrison FG, Dias BG, Ressler KJ. Extinction reverses olfactory fear-conditioned increases in neuron number and glomerular size. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Oct 13;112(41):12846-51. doi: 10.1073/pnas.1505068112. Epub 2015 Sep 29.

Новость подготовила © 2016 Дьяконова В.Е.