Получить и передать генетическую информацию потомкам – главное жизненное правило живых существ. Эта простая формулировка скрывает массу проблем. И основная из них - сохранение информации, т.е. обеспечение стабильности генома как родительского, так и потомков, одновременно с формированием значимой для выживания генетической изменчивости при участии отбора.

Если изменения закрепились, они обычно рассматриваются как адаптивные либо нейтральные (скорее всего, их роль неизвестна), в крайнем случае, - слабовредные (отдельный пласт литературы посвящен этому типу).

Таким образом, эволюционный процесс, если рассматривать его как прогрессивное развитие, должен лавировать между Сциллой и Харибдой – необходимостью изменений из-за меняющихся условия обитания и опасности приобрести новшества, несовместимые с жизнью, либо ведущие к стерильности.

В своей новой статье Алексей Матвеевич Оловников, биолог-теоретик, предложил механизм возникновения квази-случайной генетической изменчивости, согласно которому мутации, как всегда случайные, возникают, однако, в неслучайных, ситуационно оправданных, местах генома. Такие мутации далее используются Дарвиновским отбором для ускоренного создания адаптаций. Спонтанной изменчивости в виде перетасовки генов путем мейотического кроссинговера явно недостаточно для выживания, особенно в условиях относительной нехватки времени, когда окружающая среда начинает меняться быстро, а новые подходящие варианты генома формируются медленно.

Сейчас накапливаются данные о способности организмов, оказавшихся в экстремальных условиях выживания, создавать эпигенетические метки, или эпимутации. Эпимутации в соматических и половых клетках создаются при участии ДНК-метилирования и регуляторных РНК. Автор предполагает, что те из эпимутаций, которые появляются в половых клетках, могут использоваться как мишени для их последующей прицельной модификации. В таких модификациях принимает участие в ходе мейоза особая, гипотетическая форма кроссинговера, в которую вовлечены предполагаемые строго специфичные «экологические» кольцевые РНК. Они синтезируются, как и эпимутации, именно в ответ на соответствующие экстремальные условия среды. В отличие от множества прочих известных кольцевых РНК, именно эти «экологические» кольцевые РНК, поступая в мейотические клетки, связываются там с эпимутациями и далее участвуют в новом процессе, обозначенном как «эко-кроссинговер».

Почему кольцевые РНК? "Всемогущие", более стабильные по сравнению с линейными. Это слабо изученный класс РНК — молекулы, ковалентно замкнутые в кольцо, что, возможно, обеспечивает бОльшую стабильность по сравнению с линейными РНК. Впервые кольцевые РНК (circRNAs) обнаружили в 1970-е [2, 3]; было показано, что кольцевые РНК могут кодироваться различными последовательностями, как протеин-кодирующими, так и некодирующими, в том числе интронизированными. Если данные последовательности "спрятаны" в интронах, то они могут избежать воздействия отбора и сохраняться неопределённо долго. Их роль неясна до сих пор, основное внимание уделяется им в связи с изучением заболеваний, но эволюционное значение ранее не анализировалось. В новой статье А.М. Оловникова высказывается предположение о том, что варианты кольцевых РНК ("экологические" кольцевые РНК), на фоне экологических стрессирующих факторов синтезируются в различных вариантах путем альтернативного сплайсинга. Эти экологические кольцевые РНК, связывающиеся с маркерами - эпимутациями на гомологичных родительских хромосомах, обеспечивают гомологичную рекомбинацию в детерминированных экологической обстановкой местах. Эпимутации, специфически маркированные кольцевыми РНК участки хромосом, трансформируются в ходе мейоза в мутации.

Поскольку и эпимутации, и специфичные по отношении к ним «экологические» кольцевые РНК возникают под воздействием факторов окружающей среды, то и акты мейотической рекомбинации гомологичных хромосом будут происходить в экологически адекватных сайтах генома. И наиболее благоприятные из возникающих в ходе рекомбинации мутаций далее могут быть сохранены отбором.

Благодаря эко-кроссинговеру, даже быстрая смена внешних условий будет адекватно сопровождаться генетическими изменениями, которые позволят выжить и прогрессировать организмам.

Основная трудность современной эволюционной теории – как случайность возникновения изменений соотносится с адаптивностью, то есть с адекватной направленностью эволюции, оказывается разрешенной в этой концепции.

Считается, что, как минимум, четыре механизма обеспечивают возникновение наследуемой генетической изменчивости, в норме это гомологичная рекомбинация (non-allelic homologous recombination) как результат кроссинговера, возможны также появления новых вариантов при ошибочной репарации двуцепочечных разрывов ДНК (non-homologous end-joining) или ошибках репликации, а также из-за перемещения фрагментов ДНК, в том числе мобильных элементов. Рекомбинационные события тяготеют к определенным местам, т.н. горячие точки, hot spots, их количество весьма невелико, обычно 1-2 на хромосому, при этом количество двунитевых разрывов, отмеченных на одну хромосому, существенно больше: до 3 тысяч у лилейных, например. В отличие от митоза, в мейозе двойные разрывы происходят не хаотично, а запрограммированно в определенных местах, причем те многочисленные факторы, которые определяют точки разрыва, специфически экспрессируются именно в мейозе. Но последствия столь большого количества разрывов в мейозе (в митозе, сопоставимое множество повреждений ДНК возникает только при действии крайне агрессивных факторов, например, при радиационном облучении) могут быть фатальны при нарушении системы репарации. В данном случае это означает как минимум снижение плодовитости, ведь речь идет о формировании гамет.

Hot spots формируют видоспецифичный рекомбинационный профиль. Это важный и тонкий момент, поскольку для стабильности генома рекомбинация крайне нежелательна в регуляторных областях генов. Для упорядочивания процесса у ряда видов (в том числе у мыши и человека, но не у крысы) возник ген PRDM9 [1], домен цинковых пальцев которого связывает определенные мотивы последовательности ДНК, а через метилирование гистонов способствует "открытию" хроматина и тем самым, избирательно формирует мишень для двойных разрывов, DSBs. В отсутствие эпигенетической метки от PRDM9 (например, у мутантных мышей) возможно хаотичное распределение горячих точек, что может привести к увеличению генетической изменчивости (что хорошо), но и к нарушению целостности генома (что будет эволюционным тупиком). Кроме того, нарушение кроссинговера приводит к нарушению расхождения хромосом, поскольку формирование хиазм – необходимое условие для правильной сегрегации хромосом. Ген PRDM9 называют "геном видообразования" именно потому, что его мутация ведет к стерильности гибридов из-за нарушения рекомбинации и мейоза. Пока это единственный документированный "ген видообразования". Но парадокс заключается в том, что данный ген имеется у весьма ограниченного количества видов млекопитающих, остальные существа как-то без него обходятся.

В чем же состоит абсолютная новизна механизма эко-кроссинговера в концепции, предложенной А.М. Оловниковым? Она состоит в том, что предложен прямой механизм создания организмом «квази-случайной» генетической изменчивости, продуцируемой организмом так сказать «по потребности». Участие сайт-специфичных кольцевых РНК, которые становятся самым активным фактором формирования генетической изменчивости, обеспечивает своевременное изготовление для отбора адекватного материала. Впервые отбор оказывается избавлен от перебора бесконечного числа вариантов, чтобы лепить спасительные адаптации.

Таким образом, видоспецифичный рекомбинационный ландшафт фактически изменяется под воздействием внешней среды. А далее – действие отбора, но, поскольку и эпимутации, и распознающие их экологические кольцевые РНК возникают не случайно, а как ответ на экологический вызов, то эти мутации служат основой для создания адаптаций любого уровня сложности. Итак, при эко-кроссинговере резко уменьшается количество мутаций, необходимых для формирования адаптаций, что дает возможность приспособиться к быстро меняющимся условиям среды почти так же быстро, как эта среда меняется.

Коротко эволюционный сценарий Алексей Матвеевич описывает так (Olovnikov. 2022): "…адаптации создаются постепенно и являются продуктом длительной работы цикла эко-кроссинговера. В ответ на вызовы окружающей среды система организма, контролирующая работу эко-кроссинговера, с помощью сети кольцевых РНК начинает производить мутации, вероятно, в наиболее критическом участке (участках) генома. Это происходит в соответствии с наиболее значительным отклонением гомеостаза, затрагивая, в частности, процессы транскрипции. В последующих поколениях созданная адаптация корректируется посредством последующих мутаций, некоторые из которых закрепляются отбором. Таким образом, на фоне хронически продолжающегося эко-стресса каждая адаптация осуществляется по повторяющемуся циклу: эко-кроссинговер поставляет варианты сайт-специфической изменчивости, отбор оставляет успешные варианты, выжившее поколение участвует в следующем акте эко-кроссинговера. При сохранении экстремальной среды этот цикл повторяется до достижения гомеостатического равновесия в виде прекращения производства эко-стресс-зависимых экологических кольцевых РНК. После этого рекомбинационные события в рамках эко-кроссинговера прекращаются".

Также обсуждается возможность наследования эпимутаций, но подчеркивается, что передача эпигенетической информации следующим поколения играет не ведущую, а поддерживающую роль, помогая популяции пережить сложные условия до формирования нужных мутаций в результате циклов эко-кроссинговера. Предполагается, что эко-кроссинговер способен обеспечить также возникновение новых генов и новых уровней сложности организма, что увеличивает генетическое разнообразие. И это является тем самым "мостиком", который необходим для перехода от микроэволюции к макроэволюции, формированию разнообразия выше видового уровня.

Несомненно, концепция эко-кроссинговера – новый прорыв в эволюционной биологии.

1. Parvanov, E.D., Petkov, P.M. and Paigen, K., 2010. Prdm9 controls activation of mammalian recombination hotspots. Science, 327(5967), pp.835-835.
2. Sanger, H.L., Klotz, G., Riesner, D., Gross, H.J. and Kleinschmidt, A.K., 1976. Viroids are single-stranded covalently closed circular RNA molecules existing as highly base-paired rod-like structures. Proceedings of the National Academy of Sciences, 73(11), pp.3852-3856.
3. Hsu, M.T. and Coca-Prados, M., 1979. Electron microscopic evidence for the circular form of RNA in the cytoplasm of eukaryotic cells. Nature, 280(5720), pp.339-340.

Новость подготовила
© Баклушинская И.Ю.
27.06.2022