Если Вы попробуете поискать в интернете информацию, используя ключевые слова "somatic stem cells", то узнаете, что соматические стволовые клетки (ССК), они же "adult stem cells" (стволовые клетки взрослых) представляют собой малочисленные популяции недифференцированных клеток в составе дифференцированных органов и тканей. При этом у Вас наверняка создастся впечатление, что в настоящее время изучаются только ССК позвоночных, (млекопитающих). Есть ли ССК у других животных и насколько хорошо они изучены? Насколько ССК разных животных похожи (или не похожи) друг на друга? Можно ли объединить ССК всех Metazoa в рамках единой концепции?

Ответу на эти вопросы посвящена серия из двух статей, написанных коллективами авторов - специалистов в биологии развития беспозвоночных животных (Rinkevich et al., 2021; Martinez et al., 2022). В число авторов обеих статей входит А.В. Ересковский - внс ИБР РАН, один из ведущих специалистов в биологии развития губок.

В первую очередь, авторы нарисовали портрет ССК позвоночных (Rinkevich et al., 2021). Это тканеспецифичные недифференцированные клетки, которые характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим отношением и малым размером (по сравнению с дифференцированными потомками). ССК классифицируются по морфологии, тканевому происхождению, пластичности и активности. Находясь в состоянии покоя, они сохраняют способность возобновить пролиферацию. В то время как стволовые клетки ранних эмбрионов тотипотентны (могут давать начало как соматическим клеткам, так и клеткам зародышевой линии), ССК позвоночных - мульти/олиго/унипотентны. Это клетки, способные к самовозобновлению и многолинейной дифференцировке, часто взаимодействующие со специализированными нишами стволовых клеток. Они считаются клетками с медленным циклом. Число ССК в ткани или органе, как правило, небольшое. Для ССК характерна экспрессия специфических "генов стволовости". Основная функция ССК - поддержание тканевого гомеостаза за счет восполнения убыли клеток, связанной с их повреждением или старением.

Можно ли сказать, что получившийся портрет является архетипом ССК всех Metazoa? Ответить на этот вопрос помогают сравнительные исследования (Rinkevich et al., 2021). Если посмотреть на филогенетическое древо Metazoa, станет очевидным, что ССК изучены только у ограниченного числа таксонов. Главным образом, это животные, способные к бесполому размножению и/или обладающие высокой способностью к регенерации. Исключение составляют только представители позвоночных и Drosophila - модельный объект биологии развития. Таким образом, среди беспозвоночных ССК обнаружены и изучены у книдарий, губок, некоторых Spiralia (Platyhelminthes) и вторичноротых (оболочники, иглокожие). Среди Ecdysozoa ССК были обнаружены только у нескольких представителей членистоногих, а у Nematoidea, Scalidophora и большинства Panarthropoda они так и не были найдены.

Чтобы заполнить лакуны в наших знаниях об ССК беспозвоночных, авторы статьи провели анализ наличия / отсутствия ССК и свойств ССК у разных животных. Был выполнен меж- и внутритиповой сравнительный анализ свойств ССК, включая особенности экспрессии генов, клеточного окружения, а также роли ССК в различных биологических процессах (например, в регенерации всего тела).

Оказалось, что ССК позвоночных и других типов животных объединяют только два фундаментальных свойства - способности к самовозобновлению и дифференцировке. Все остальные характеристики ССК разных типов Metazoa могут различаться (рис. 1).

Так, ССК многих беспозвоночных:

• не "обитают" в специальных нишах;
• могут появляться в организме за счет трансдифференцировки других соматических клеток (рис. 1);
• они и их потомки не обязательно связаны с производными определённых зародышевых листков или тканей;
• дают начало не только клеткам соматических линий, но и клеткам зародышевой линии (а значит, зародышевая линия не обособляется в раннем развитии) (рис. 1).

Многие типы животных имеют свои специфические ССК (рис. 1). Примером могут служить хоаноциты и археоциты губок, интерстициальные клетки некоторых книдарий, необласты плоских червей и т.д.).

Сравнительный анализ показал, что в пределах каждого из типов Metazoa ситуация с наличием/отсутствием ССК очень разнообразна. ССК могут обладать только некоторые таксоны внутри типа. Например, археоциты отсутствуют у класса Calcarea (Известковые губки).

многих беспозвоночных число ССК не сильно отличается от числа дифференцированных клеток организма. Так, эпителиальные ткани могут полностью или частично состоять из ССК, имеющих все отличительные признаки эпителиальных клеток. Наиболее ярким примером являются губки, у которых клетки внутреннего и внешнего эпителия – хоаноциты и пинакоциты, соответственно, – функционируют в повседневной жизни как эпителиальные клетки, но при обновлении тканей и регенерации выполняют функции ССК.

ССК беспозвоночных экспрессируют ортологи многих генов позвоночных, которые являются маркерами "стволовости" ("stemness"), а также гены, которые вносят вклад в "стволовой потенциал" ("stem cell potential") раковых клеток. Однако молекулярные механизмы, помогающие беспозвоночным поддерживать популяции ССК в состоянии стабильной пролиферации, остаются неизученными.

Стволовость ССК не может быть сведена к универсальному для всех Metazoa "молекулярному отпечатку пальца". Об этом, например, свидетельствует факт коэкспрессии в ССК беспозвоночных генов, характерных для соматических клеток и клеток зародышевой линии. Ортологи генов POU, SOX, Piwi, Bruno, Vasa и Pl10 экспрессируются в ССК многих беспозвоночных. Тоти/плюрипотентность ССК беспозвоночных обеспечивает такие функции организма, как гаметогенез, эмбриогенез, гомеостаз, бесполое размножение и регенерация. В отличие от позвоночных, у беспозвоночных маркеры стволовости соматических клеток и клеток зародышевой линии (таких как Vasa, Pl10, Piwi, Nanos, Bruno, Pumilio, Tudor и т.д.) коэкспрессируются в дифференцированных соматических клетках разных тканей. Это может означать, что функции этих генов различаются у позвоночных и беспозвоночных животных либо то, что эти гены плейотропны. С другой стороны, это может свидетельствовать о том, что общепринятое представление о специфических "генах стволовых клеток" должно быть пересмотрено.

Многие из признаков, используемых для идентификации ССК позвоночных, связаны с их функциями. В первую очередь, это поддержание клеточных линий, замена поврежденных / "изношенных" клеток, поставкой дифференцированных клеток для поддержания постоянного состава тканей. Напротив, ССК многих беспозвоночных, помимо поддержании гомеостаза, играют важную роль в поддержании ключевых биологических функций, таких как регенерация (включая регенерацию всего тела и бесполое размножение), почкование и деление, а также регуляцию состояния покоя или анабиоза.

Таким образом, авторы обзора показали, что ССК многих беспозвоночных обладают модифицированным и диверсифицированным репертуаром функций по сравнению с ССК позвоночных. Очевидно, что не все упомянутые в статье характеристики ССК являются общими для всех типов животных. Авторы подчеркивают, что ССК позвоночных на самом деле уникальные (специфичные для позвоночных), а не типичные для Metazoa.

Для того, чтобы получить всестороннее представление об уровень разнообразия свойств ССК, необходимы обширные дополнительные исследования. Однако даже имеющихся данных оказалось достаточно для того, чтобы предложить оригинальную модель, объясняющую разнообразие свойств ССК у Metazoa. Эта модель использует "колеблющийся ландшафт Пенроуза" ("wobbling Penrose landscape") как метафору доступных для ССК состояний и путей между ними (рис. 2). Ландшафт Пенроуза - модификация более традиционной метафоры, которую используют при описании дифференцировки клеток или морфогенеза, эпигенетического ландшафта Уоддингтона (рис. 2, правый верхний угол).

В трехмерном пространстве ландшафта Пенроуза, тотипотентные ССК перемещаются в пределах верхнего уровня, оставаясь в тотипотентном состоянии (рис. 2). ССК также могут перемещаться с верхнего на более низкие уровни - от тотипотентного к дифференцированному состоянию. Клетки могут изменить свой статус стволовости из любого начального состояния - они могут как спуститься на ниже, так и подняться выше, вплоть до возврата на уровень тотипотентности (рис. 2). Ландшафт Пенроуза хорошо иллюстрирует тот факт, что ССК позвоночных представляют собой только один из возможных типов ССК - те ССК, которые сильно ограничены в своих перемещениях по ландшафту.

Новость подготовил
© Ересковский А.В.
24.03.2022