Эффекты воздействия хронического стресса на организм могут эпигенетически наследоваться потомством, причем такое наследование может обусловливаться не только метилированием ДНК или гистоновыми метками, но и передачей в составе гамет некодирующих РНК, регулирующих экспрессию генов (Lee and Conine 2022). Особый интерес представляет наследование измененного поведения, так как это подразумевает наличие механизма передачи эпигенетической информации из мозга в гонады. В работе Champroux et al. 2025 исследован такой механизм транспорта микроРНК.

Ранее данная исследовательская группа показала, что стресс, вызванный хронической социальной нестабильностью (мыши не имеют постоянного социального окружения, соседи часто меняются), приводит к повышенной тревожности, которая эпигенетически наследуется. Причем по мужской линии (через сыновей к внукам) такая передача наблюдалась на протяжении трех поколений (Saavedra-Rodriguez and Feig 2013). В сперматозоидах подвергавшихся стрессу мышей, также как и у их потомства, непосредственно не испытывавших такого стресса, понижено содержание микроРНК семейства miR-34/449, которые влияют на развитие мозга и сперматогенез (Dickson et al. 2018). Интересно отметить, что аналогичные изменения в содержании данных микроРНК наблюдались и в сперматозоидах людей, испытывавших социальный стресс в детстве, что говорит о консервативности механизма.

Было показано, что у мышей miR-34/449 при оплодотворении передаются из сперматозоидов в эмбрион, причем сниженный уровень этих микроРНК необходим для формирования у потомства ассоциированных со стрессом особенностей поведения (Champroux et al. 2024). Примечательно наличие механизма положительной обратной связи, который приводит к тому, что уровень наследуемых микроРНК влияет на экспрессию в клетках эмбриона генов этих же микроРНК: высокий уровень активирует гены, а низкий действует противоположным образом. Этот механизм усиления сигнала может объяснять изменения в экспрессии генов и развитии эмбриона, обусловленные передачей относительно небольших количеств родительских микроРНК.

Что определяет состав микроРНК в сперматозоидах? Известно, что сперматозоиды созревают в придатке яичка. Поскольку собственный геном сперматозоида компактно упакован и не транскрибируется, созревание определяется потоком веществ из окружающих клеток. Ключевую роль в транспорте играют эпидидимосомы – особые внеклеточные везикулы, подтип экзосом, синтезируемые эпителиальными клетками придатка яичка (James et al. 2020). Показано, что среди прочих веществ эпидидимосомы переносят микроРНК (Belleannée 2015), и эти микроРНК важны для развития эмбриона (Luo et al. 2022).

Авторы обсуждаемой работы показали, что под влиянием стресса, вызванного хронической социальной нестабильностью, снижается содержание miR-34c в эпидидимосомах и сперматозоидах самцов мышей, причем в сперматозоидах разница с контролем начинает наблюдаться только при прохождении через конечный отдел придатка яичка, где сперматозоиды подвергаются влиянию эпидидимосом.

Далее авторы задались вопросом: может ли существовать поток микроРНК между нервной системой, непосредственно вовлеченной в реакцию на стресс, и гонадами? Подходящим кандидатом на роль транспортного средства представлялись экзосомы, циркулирующие в крови. Особое внимание было уделено экзосомам астроцитарного происхождения, которые очищались из общего пула экзосом крови при помощи иммунопреципитации с антителами к поверхностному маркеру таких экзосом. Было установлено, что стресс снижает содержание miR-34c в астроцитарных экзосомах крови, причем такое снижение наблюдается как у самцов мышей, подвергавшихся стрессу, так и у их сыновей, но не у дочерей, что соответствует данным о наследовании по мужской линии. Содержание прочих изученных микроРНК в данных экзосомах не менялось под влиянием стресса, что может говорить о специфической роли именно miR-34c в опосредовании эффектов стресса. В остальной фракции экзосом крови содержание miR-34c не менялось, что указывает на ключевую роль именно экзосом астроцитарного происхождения в передаче сигнала из мозга.

Могут ли астроцитарные экзосомы крови влиять на состав микроРНК в сперматозоидах? Чтобы ответить на этот вопрос, авторы предположили следующее: если увеличить содержание miR-34c в астроцитарных экзосомах крови, то это должно повысить и уровень данных микроРНК в сперматозоидах. Для этого из культуры клеток астроцитов мыши были очищены экзосомы, содержащие miR-34c, и далее они были инъецированы в кровоток самцов мышей, подвергшихся стрессу. Такая процедура приводила к восстановлению уровня miR-34c в эпидидимосомах и сперматозоидах. Таким образом, содержание miR-34c в экзосомах крови астроцитарного происхождения действительно влияет на уровень этих микроРНК в сперматозоидах, причем, по всей видимости, это влияние опосредуется эпидидимосомами.

Напоследок авторы решили выяснить, из каких именно участков мозга происходят содержащие miR-34c астроцитарные экзосомы, экспортируемые в кровеносное русло. Для этого экзосомы были выделены из разных участков мозга, вовлеченных в ответ на стресс. Было показано существенное снижение miR-34c в астроцитарных экзосомах из префронтальной коры и миндалевидного тела, но не из гиппокампа, причем эти изменения наблюдались как у самцов, подвергавшихся стрессу, так и у их сыновей, непосредственно стресса не испытывавших. Таким образом, за обусловленное стрессом изменение содержания в кровеносном русле несущих miR-34c астроцитарных экзосом могут быть ответственны префронтальная кора и миндалевидное тело. В экзосомах, происходящих из других типов клеток тех же участков мозга, состав микроРНК не менялся, что говорит в пользу идеи о ключевой роли астроцитов в ответе на данный тип стресса. Интересно, что у дочерей самцов, подвергавшихся стрессу, также наблюдалось снижение miR-34c в астроцитарных экзосомах из тех же участков мозга, но не в астроцитарных экзосомах крови, что говорит об отсутствии у самок аналогичного механизма переноса микроРНК из мозга в гонады через кровоток. Это может объяснять, почему изменение поведения эпигенетически наследуется самками, но при этом не передается потомству дальше, как это имеет место в случае самцов.

Имеющиеся данные позволяют предложить такую предварительную модель: хронический социальный стресс подразумевает повышенную когнитивную и эмоциональную нагрузку, которая изменяет физиологическое состояние мозга, в первую очередь префронтальной коры и лимбической системы, в частности, миндалевидного тела. Эти изменения затрагивают синтез астроцитами экзосом, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер и с кровотоком достигать клеток придатка яичка. По всей видимости, микроРНК из астроцитарных экзосом могут оказывать регуляторное влияние на экспрессию генов в этих клетках и синтез ими эпидидимосом, которые, в свою очередь, обеспечивают транспорт микроРНК в созревающие сперматозоиды. Сниженное в результате стресса содержание микроРНК в астроцитарных экзосомах влияет на всю эту цепочку передачи микроРНК, что, в конечном итоге, приводит к тому, что эмбрионы получают меньше микроРНК в результате оплодотворения, и это изменяет их развитие таким образом, что у них формируются особенности работы мозга, аналогичные тем, что возникли у отца под влиянием стресса. У потомков мужского пола это запускает вышеописанные изменения цепочки передачи микроРНК, что лежит в основе дальнейшего эпигенетического наследования и передачи измененных признаков уже внукам, чей дед когда-то испытал стресс. Ключевая роль астроцитов, по-видимому, связана с тем, что они, будучи элементом гематоэнцефалического барьера, непосредственно контактируют с кровеносными сосудами и за счет этого способны секретировать внеклеточные везикулы в кровеносное русло. Таким образом, астроциты могут играть роль адаптера между процессами, происходящими в мозге и в других органах. Но стоит отметить, что у самок мышей стресс не затрагивает состав микроРНК в экзосомах астроцитарного происхождения в крови, то есть данный механизм работает по-разному в зависимости от пола.

Проведенное исследование оставляет открытым ряд вопросов. Какие еще микроРНК или иные эпигенетические факторы могут участвовать в наследовании обусловленных стрессом изменений? Как miR-34c влияют на клетки придатка яичка, работает ли в них механизм положительной обратной связи, запускающий синтез новых микроРНК, какие гены регулируются этими микроРНК, и как это влияет на синтез и состав эпидидимосом? В какие еще органы и ткани экзосомы могут переносить микроРНК через кровеносное русло, и какой ответ они там вызывают? Какие механизмы регулируются при участии микроРНК в клетках развивающегося эмбриона, и как это в конечном итоге обусловливает формирование поведенческих признаков, аналогичных изменениям у родителей? Отдельный вопрос: адаптивны ли вышеописанные изменения, или же это просто следствие нарушения нормальных процессов эпигенетического наследования под влиянием стресса?

Интересно также отметить схожесть описанного механизма с гипотезой Дарвина о наследовании приобретенных признаков, в соответствии с которой из различных органов через кровоток в половые клетки передаются геммулы – микроскопические частицы, несущие информацию о наследственных признаках. Конечно, экзосомы, транспортирующие микроРНК, не вполне соответствуют геммулам, так как переносят лишь ограниченный объем эпигенетической информации и вовсе не участвуют в передаче генетически детерминированных признаков. Однако это хороший пример того, как гипотеза, изначально отвергнутая из-за недостатка доказательств, может возродиться, хотя и в скорректированном виде, под влиянием новых экспериментальных данных.

Список литературы

• Grace S Lee, Colin C Conine. The Transmission of Intergenerational Epigenetic Information by Sperm microRNAs. Epigenomes. 2022 Apr 7;6(2):12. doi: 10.3390/epigenomes6020012
• Saavedra-Rodriguez L, Feig LA. Chronic social instability induces anxiety and defective social interactions across generations. Biol Psychiatry. 2013;73(1):44–53. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.06.035
• David A. Dickson, Jessica K. Paulus, Virginia Mensah, Janis Lem, Lorena Saavedra-Rodriguez, Adrienne Gentry, Kelly Pagidas & Larry A. Feig. Reduced levels of miRNAs 449 and 34 in sperm of mice and men exposed to early life stress. Transl Psychiatry. 2018 May 23;8(1):101. doi: 10.1038/s41398-018-0146-2.
• Alexandre Champroux, Yang Tang, David A. Dickson, Alice Meng, Anne Harrington, Lucy Liaw, Matteo Marzi, Francesco Nicassio, Thorsten M. Schlaeger & Larry A. Feig. Transmission of reduced levels of miR-34/449 from sperm to preimplantation embryos is a key step in the transgenerational epigenetic inheritance of the effects of paternal chronic social instability stress. Epigenetics. 2024 Dec;19(1):2346694. doi: 10.1080/15592294.2024.2346694. Epub 2024 May 13.
• Emma R James, Douglas T Carrell, Kenneth I Aston, Timothy G Jenkins, Marc Yeste, Albert Salas-Huetos. The Role of the Epididymis and the Contribution of Epididymosomes to Mammalian Reproduction. Int J Mol Sci. 2020 Jul 29;21(15):5377. doi: 10.3390/ijms21155377
• Clémence Belleannée. Extracellular microRNAs from the epididymis as potential mediators of cell-to-cell communication. Asian J Androl. 2015 Jun 30;17(5):730–736. doi: 10.4103/1008-682X.155532
• Jingwen Luo, Xia Tan, Honggang Li, Xiaofang Ding. sncRNAs in Epididymosomes: The Contribution to Embryonic Development and Offspring Health. Int J Mol Sci. 2022 Sep 16;23(18):10851. doi: 10.3390/ijms231810851

Новость подготовил
© Шацких Алексей Сергеевич, к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории функциональной геномики.
18.05.2026