Хорошо известно, что химические факторы (мутагены, токсины, радикалы…) и физические воздействия (радиация, ультразвук, температурные воздействия…) вызывают мутации в геноме, и число таких мутаций в организме человека увеличивается с возрастом, приводя в итоге к различным патологиям, в том числе, онкологическим заболеваниям. Однако до сих пор не было надежных количественных оценок скорости накопления соматических мутаций в разных органах и тканях человека в ходе индивидуального развития. Недавно, эти оценки были получены группой исследователей из научных и медицинских учреждений США под руководством д-ра Г. Гетца (G. Getz) в ходе проекта GTEx (Genome-Tissue Expression project). В проекте разработан и использован оригинальный метод RNA-MuTect для сравнения результатов секвенирования РНК (RNA-seq) и геномного секвенирования (whole-genome and whole-exome sequencing). Из транскриптомов тканей и органов путем компьютерной фильтрации были исключены «ложные» мутации (93% мутаций РНК), связанные с неточностью транскрипции и процессингом мРНК, которые не подтверждались данными геномного секвенирования.

Анализ «истинных» мутаций в РНК и их представленности в транскриптоме позволил установить частоту геномных мутаций в органах здоровых людей разного возраста и оценить клональные преимущества клеток с определенными мутациями. Именно с этими преимуществами связан рост и метастазы злокачественных клеток. Всего было изучено 6700 образцов из 29 тканей здоровых людей общим числом около 500 человек. Исследование позволило сделать ряд важных выводов: (1) Во всех органах здоровых людей накапливаются соматические мутации в течение жизни. Скорость пролиферации клеток органа и возраст людей определяют число мутаций. В 10 образцах тканей с наименьшем уровнем пролиферации клеток отсутствовала зависимость мутаций от возраста. Таким образом, ошибки репликации и не 100%-ная эффективность репарационных процессов определяют появление соматических мутаций; (2) Факторы внешней среды оказывают влияние на скорость накопления соматических мутаций.

Наибольшая мутабильность среди исследованных тканей наблюдалась в коже, легких и пищеводе, т.е. в тканях, которые подвергаются внешним повреждающим воздействиям – УФ облучение (кожа), загрязнение воздуха, курение (легкие) и особенности диеты и пищевые токсины (пищевод). Накопление мутаций в коже, регулярно подвергающейся воздействию солнечного света, происходит приблизительно в два раза быстрее, чем в отсутствие такого воздействия. Интересно, что эта закономерность наблюдается для потомков европейской расы, но не для выходцев из Африки. Солнечный свет не влиял на накопление мутаций в коже у афроамериканцев. Единственным органом с разной скоростью мутирования генов у мужчин и женщин является грудь. Это связано, вероятно, с тем, что женская грудь, имея более совершенную форму, содержит эпителиальные клетки, а мужская представлена преимущественно жировыми; (3) Клональная экспансия клеток с мутантными генами наблюдалась в органах практически всех исследованных людей. В 3% исследованных тканей и в 33% обследованных людей имелась, по крайней мере, одна мутация в генах, ассоциированных с опухолями (Cancer Gene Census). Наиболее часто в тканях были представлены мутации онкогенов ТР53 или NOTCH1. Хотя мутации в этих генах сами не вызывали злокачественного перерождения клеток, накопление дополнительных «опухолевых» мутаций могло приводить в конечном счете к возникновению опухоли; (4) Появление соматических мутаций проявляется в аллельном дисбалансе генов. Дисбаланс аллелей является важным фактором дестабилизации генома, и…добавляет «полутона» в мозаику соматических мутаций у человека.

Новость подготовил © Михайлов В.С.
15.07.2019