Ожирение — одно из наиболее распространённых хронических заболеваний во всём мире на сегодняшний день. У этой болезни есть множество причин, среди которых факторы окружающей среды и образ жизни занимают не самое важное место. Исследования показали, что 40–70% случаев связаны с редкими вариантами генов метаболизма. Идентификация генов, связанных с ожирением — сложная задача. Например, ожирение плохо моделируется на культуре клеток, а генетические исследования на мышах требуют времени и стоят дорого.

Эксперименты на плодовых мушках, напротив, проводятся быстро и относительно дешево. Как и люди, мухи набирают вес, у них развиваются проблемы с сердцем и различные диабетические симптомы, когда их выращивают на диете с высоким содержанием жиров или сахара. Известно, что многие гены, влияющие на уровень жира у мух, имеют эволюционные аналоги («ортологи») у людей. Таким образом, результаты, полученные на мухах, могут иметь значение для понимания генетических причин предрасположенности к ожирению у человека.

В своем исследовании авторы начали с отбора редких вариантов последовательностей генов, полученных при полногеномном секвенировании генов людей с ранним началом ожирения. Они сосредоточились на вариантах, которые редко встречаются в общей популяции, но обнаруживались, по крайней мере, в двух разных геномах людей с ранним ожирением. Был обнаружен 61 ген, который мог быть связан с ранним ожирением . С помощью программы DIOPT, которая позволяет идентифицировать ортологи дрозофилы, было отобрано 24 ортолога.

С помощью тактики РНК-интерференции в системе GAL4/UAS/GAL80 была подавлена экспрессия каждого из этих генов во взрослых мухах и оценена степень их ожирения по уровню триацилглицеринов (ТАГ) в самцах. Было идентифицировано 4 гена, подавление экспрессии которых приводило к значительному увеличению ТАГ. Интересно, что были обнаружены 3 гена, нокдаун которых снижал накопление ТАГ.

Авторы статьи сосредоточили свое внимание на гене dachsous, который является членом семейства трансмембранных рецепторов кадгеринов и частью важного сигнального пути под названием "Hippo". Этот ген хорошо изучен у дрозофилы, но раньше никогда не сообщалось, что он связан с человеческим ожирением. Авторы обнаружили, что нокдаун двух компонентов сигнального пути "Hippo", fat и fj, продукты которых непосредственно связанны с рецептором dachsous, тоже приводит к повышению уровня ТАГ.

Интересно, что если полностью подавить сигнальный путь "Hippo", то это приведет к резкому снижению уровня ТАГ. Это сопровождалось значительной дегенерацией внутренних органов и снижением уровня белка. Авторы решили проверить к чему приведет тканеспецифическое подавление целевых генов dachsous, fat и hippo. И получили интересный результат. При подавлении этих генов в ЦНС дрозофилы, уровень ТАГ значительно повышался. Был сделан вывод, что активность пути Hippo в нервной системе регулирует возникновение ожирения.

В заключении авторы с помощью баз данных и добровольцев проверили наличие редких вариантов человеческих аналогов генов сигнального пути "Hippo" и обнаружили два других члена пути Hippo - FAT4 и TAOK2, которые тоже связаны с ожирением.

Исследование служит доказательством того, что функциональные скрининг на дрозофиле является эффективным и действенным способом оценки вероятной патогенности редких мутаций генов, связанных с ожирением человека. С помощью этого подхода стало возможно идентифицировать 7 генов, которые регулируют ожирение человека и предсказать другие гены-кандидаты.