В 2022 в журнале Molecular Psychiatry  вышел «зонтичный» обзор [1], который имеет большой общественный резонанс в англоязычной среде. Цель работы установить, подтверждают ли имеющиеся на сегодняшний день данные ведущую роль серотонина в этиологии депрессивного расстройства. Зонтичные обзоры охватывают существующие систематические обзоры и мета-анализы, относящиеся к вопросу исследования, и представляют собой наивысший уровень синтеза фактических данных.

Были определены несколько областей, по которым рассматривались следующие вопросы:

(1) Имеет ли место снижение концентрации серотонина и 5-HIAA в жидкостных средах организма при депрессии?

Так как возможности измерить концентрацию серотонина в мозге человека ограничены, то серотонин и его метаболит 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-HIAA) обычно определяют в крови, плазме, моче и ликворе. Снижение или повышение (как компенсаторный механизм) серотонина в жидкостях у пациентов с депрессией могло бы свидетельствовать в пользу серотониновой гипотезы.

Только один мета-анализ трех крупных исследований женщин в постменопаузе выявил более низкие уровни 5-НТ в плазме крови у женщин с депрессией, которые, однако, не достигли статистической значимости (p<0,05) после корректировки на множественные сравнения. Два мета-анализа в общей сложности 19 исследований 5-HIAA в ликворе не выявили доказательств связи между концентрациями 5-HIAA и депрессией. Таким образом, различий по концентрации серотонина и его метаболита в жидкостях не обнаружено.

При этом все же есть данные оценки метаболизма серотонина в мозге у людей, хотя и не однозначные. В начале 90-х годов шведская команда ученых, провела ряд экспериментов с использованием метаболического предшественника серотонина (5-гидрокситриптофана, 5-HTP) в молекулу которого был встроен радиоактивный изотоп углерод-11 (¹¹С), что также давало меченный серотонин после декарбоксилирования [2,3]. С помощью позитронно-эмиссионной томографии было выяснено, что у людей с диагнозом депрессия снижена доступность 5-HTP в мозге. Сделан вывод, что 5-HTP хуже проходит гематоэнцифалический барьер, при этом метаболизм серотонина в нижней части медиальной префронтальной коры у депрессивных пациентов был выше. Такие результаты говорят о том, что связь между депрессивным расстройством и метаболизмом серотонина имеет место. Однако надо признать, что механизмы этой связи не ясны.

(2) Существует ли изменение в работе серотонинергических рецепторов у людей с депрессией в сравнение со здоровыми?

Были проанализированы только публикации, относящиеся к рецептору 5-HT1A, поскольку функции других 5-НТ-рецепторов и их связь с депрессией недостаточно хорошо охарактеризованы. Рецептор 5-HT1A, известный как ауторецептор, ингибирует пресинаптическое высвобождение серотонина у позвоночных животных, поэтому, если депрессия является результатом снижения активности серотонина, вызванного аномалиями в рецепторе 5-HT1A, можно ожидать, что у людей с депрессией будет повышенная активность рецепторов 5-HT1A по сравнению с теми, у кого депрессия не диагностирована.

Выбранные для анализа обзоры показали, либо отсутствие различий по рецепторам 5-HT1A между людьми с депрессией и контрольной группой, либо более низкий уровень (т.е. низкая плотность или низкая аффинность) этих ингибирующих рецепторов, что означало бы более высокие концентрации серотонина (по логике авторов, хотя совершенно не обязательно) в межклеточном пространстве у людей с депрессией. Было отмечено, что в исследованиях преимущественно участвовали пациенты, принимавшие или недавно принимавшие антидепрессанты или другие виды психофармакологических препаратов, что могло оказать влияние на результаты исследования. В любом случае в некоторых исследованиях зафиксировано различие в экспрессии рецептора. Хотя различия были не такие, как ожидалось, но любой результат, показывающий изменения в серотонинергической системе, свидетельствует скорее в пользу серотониновой гипотезы, чем против нее.

(3) Имеются ли изменения в активности транспортера серотонина у людей с депрессией?

Белок-переносчик серотонина (SERT) транспортирует серотонин из синаптической щели, тем самым снижая влияние серотонина на его мишени. Животные с инактивированным геном SERT имеют более высокие уровни внеклеточного серотонина в мозге, чем в норме, и считается, что СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) действуют путем ингибирования действия SERT и, таким образом, повышают уровень серотонина в межклеточном пространстве. Таким образом, можно ожидать, что количество или активность SERT будут выше у людей с депрессией по сравнению с теми, у кого ее нет.

Три перекрывающихся мета-анализа, основанных в общей сложности на 40 отдельных исследованиях указывали на возможное снижение связывания SERT в некоторых областях мозга у людей с депрессией, хотя области, в которых были обнаружены эффекты, не были одинаковыми во всех обзорах. Кроме того, нельзя исключать влияние антидепрессантов и других лекарств, поскольку в большинстве включенных исследований участвовали люди, которые в анамнезе (по большей части) принимали антидепрессанты или другие психофармакологические препараты.

(4) Может ли истощение триптофана (метаболического предшественника серотонина) вызывать симптомы депрессии?

Если депрессия действительно связана со сниженным экзоцитозом серотонина, то снижение количества серотонина в ЦНС здоровых людей должно приводить к проявлению симптомов депрессии. В исследованиях на животных и людях используют смесь из аминокислот с низким содержанием (или отсутствием) триптофана. Многократно показано, что такого рода аминокислотные коктейли снижают уровень как общего, так и свободного триптофана в крови. Известно, что вызванное такой процедурой снижение триптофана в крови коррелирует со снижением количества серотонина в мозге как крыс, так и людей [4].

Анализ проведенных исследований на людях показал, что истощение триптофана снижает настроение людей с депрессией и находящихся в ремиссии, однако не влияет (или влияет незначительно) на здоровых испытуемых.

Однако авторы статьи не рассматривали данные, свидетельствующие о том, что дополнительный прием триптофана может улучшать настроение здоровых людей [см. например, 5]. Также авторы пропустили мета-анализ в том же журнале Molecular Psychiatry за 2021 год, в котором убедительно показано снижение уровня триптофана и кинуреновой кислоты в крови депрессивных пациентов в независимости от приемов антидепрессантов [6].

(5) Существует ли связь между активностью гена SERT, депрессией и реакцией на стресс.

Ген (SLC6A4), кодирующий транспортер серотонина существует в нескольких вариантах. Наиболее изучены два варианта этого гена, которые представлены длинным (L, long) и коротким аллелями (S, short). В 2003 году в Sciencе была опубликована статья, в которой было показано, что индивидуумы с одной или двумя копиями короткого аллеля (S) демонстрировали больше депрессивных симптомов, диагностируемого депрессивного расстройства и «суицидальности» в связи со стрессовыми жизненными событиями, чем индивидуумы, гомозиготные по длинному аллелю [7]. Этот результат кажется парадоксальным т.к. короткий аллель связан с пониженной экспрессией гена SLC6A4, меньшей активностью SERT, следовательно, менее активным обратным захватом серотонина. Сгладить эту странность могли бы данные о том, что короткий аллель коррелирует также с пониженной экспрессией (или аффинностью) тормозного ауторецептора к серотонину 5-HT1A [8], однако вскоре эти данные были поставлено под сомнение [9]. В любом случае представления о том, что полиморфизм гена транспортера серотонина (5-HTTLPR) каким-либо образом связан с депрессией были опровергнуты [10].

Кажется, окончательную точку в этом вопросе поставила масштабная работа 2019 года «No support for historical candidate gene or candidate gene-by-interaction hypotheses for major depression across multiple large samples» в American Journal of Psychiatry [11]. В заключении данного исследования утверждается, что связь между генами-кандидатами (18 генов, включая SLC6A5, TPH1 и 2, MAOA, BDNF и т.д.) и депрессивным расстройством не подтверждается, а корреляции, описанные ранее в литературе, вероятно, являются ложноположительными.

Таким образом, с тех пор как двое российских ученых сформулировали серотониновую гипотезу депрессии (в конце 60х, [12]) было накоплено множество данных как «за», так и «против». Последний обзор завершается более сильными словами: «мы полагаем, что пришло время признать – серотониновая теория депрессии эмпирически не обоснована». Любопытно, что в данном обзоре «гипотеза» трансформировалась в «теорию». Возможно, такой прием использовался, чтобы придать ей больше веса или показать, что в общественном сознании эта гипотеза ошибочно воспринимается как факт. Ведущий автор статьи психиатр Джоанна Монкрифф является давним критиком современной "психофармакологической" модели лечения психических расстройств и роли фармацевтической промышленности в этом деле. К тому же, Джоанна убеждена, что восприятие больными своего состояния как «нейрохимического дисбаланса» ухудшает течение заболевания. По словам Монкрифф, “… идея о том, что антидепрессанты действуют так же, как инсулин при диабете, полностью вводит в заблуждение. Мы не понимаем, что именно антидепрессанты делают с мозгом, и предоставление людям такого рода дезинформации мешает им принимать обоснованное решение о том, принимать антидепрессанты или нет” [13].

Учитывая вышесказанное, статья вызвала большой резонанс в англоязычных СМИ и критику со стороны психиатров [14]. Так, например, выбор работ для обзора был неполный, а использование врачами селективных ингибиторов обратного захвата серотонина основано не на примитивных представлениях о том, что низкий уровень серотонина вызывает депрессию, а на данных клинических испытаний. Представитель Royal College of Psychiatrists прокомментировал: «Мы бы никому не рекомендовали прекращать прием антидепрессантов на основании этого обзора и призываем всех, у кого есть опасения по поводу их приема, обратиться к своему лечащему врачу» [15].

Тем не менее, авторами статьи проведена большая работа. Собраны данные о связи компонентов серотонинергической системы с депрессивным расстройством. Убедительно показано, что серотониновая гипотеза не адекватна в качестве главного (или единственного) объяснения этиологии депрессии.

С другой стороны, данная гипотеза таковой и не является. Даже если не брать во внимание социальные и психологические факторы, нейробиологические основы депрессивного расстройства могут быть весьма разнообразны и далеко не ограничиваются только моноаминергическими механизмами [16].

Адекватная критика обсуждаемой статьи сводится к тому, что не обязательно впадать в крайности, т.к. вполне очевидно, что независимо от того является ли депрессия следствием нарушения серотонинергической системы или нет, антидепрессанты остаются во многих случаях достаточно эффективным средством лечения. При этом интерпретация депрессии как нейрохимического дисбаланса не должно быть поводом для того, чтобы пренебрегать психотерапией.

1.Fusar-Poli P., Radua J. Ten simple rules for conducting umbrella reviews //Evidence-based mental health. – 2018. – V. 21. – №. 3. – P. 95-100.
2.Ågren H. et al. Monoamine metabolism in human prefrontal cortex and basal ganglia. Pet studies using [β‐11C] l–5‐hydroxytryptophan and [β‐11C] L‐dopa in healthy volunteers and patients with unipolar major depression //Depression. – 1993. – V. 1. – №. 2. – P. 71-81.
3.Agren H. et al. Low brain uptake of L‐[11C] 5‐hydroxytryptophan in major depression: A positron emission tomography study on patients and healthy volunteers //Acta Psychiatrica Scandinavica. – 1991. – V. 83. – №. 6. – P. 449-455.
4.Fadda F. Tryptophan-free diets: a physiological tool to study brain serotonin function //Physiology. – 2000. – V. 15. – №. 5. – P. 260-264.
5.Gibson E. L. Tryptophan supplementation and serotonin function: genetic variations in behavioural effects //Proceedings of the Nutrition Society. – 2018. – V. 77. – №. 2. – P. 174-188.
6.Pu J. et al. An integrated meta-analysis of peripheral blood metabolites and biological functions in major depressive disorder //Molecular psychiatry. – 2021. – V. 26. – №. 8. – P. 4265-4276.
7.Caspi A. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene //Science. – 2003. – V. 301. – №. 5631. – P. 386-389.]
8.David S. P. et al. A functional genetic variation of the serotonin (5-HT) transporter affects 5-HT1A receptor binding in humans //Journal of Neuroscience. – 2005. – V. 25. – №. 10. – P. 2586-2590.
9.Borg J. et al. Serotonin transporter genotype is associated with cognitive performance but not regional 5-HT1A receptor binding in humans //International Journal of Neuropsychopharmacology. – 2009. – V. 12. – №. 6. – P. 783-792.
10.Risch N. et al. Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression: a meta-analysis //Jama. – 2009. – V. 301. – №. 23. – P. 2462-2471.
11.Border R. et al. No support for historical candidate gene or candidate gene-by-interaction hypotheses for major depression across multiple large samples //American Journal of Psychiatry. – 2019. – V. 176. – №. 5. – P. 376-387.
12.Lapin I. P., Oxenkrug G. F. Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect //The Lancet. – 1969. – V. 293. – №. 7586. – P. 132-136.
13.Статья на сайте: https://www.psychologytoday.com/intl/blog/side-effects/202207/decisive-blow-the-serotonin-hypothesis-depression
14.Kendrick T., Collinson S. Antidepressants and the serotonin hypothesis of depression //bmj. – 2022. – V. 378. (BMJ 2022;378:o1993)
15. Wise J. “No convincing evidence” that depression is caused by low serotonin levels, say study authors. – 2022. (BMJ 2022;378:o1808)
16.Pitsillou E. et al. The cellular and molecular basis of major depressive disorder: towards a unified model for understanding clinical depression //Molecular biology reports. – 2020. – V. 47. – №. 1. – P. 753-770.

Новость представил ©Межерицкий М.И.

13.09.2022