Ионотропные рецепторы глутамата, селективно связывающие N-метил-D-аспартат, широко экспрессируются в мозге млекопитающих и играют важную роль в регуляции функций нейронов / синапсов. Действуя как катионные каналы, управляемые глутаматом, они образуют гетеромеры субъединиц NR1, NR2 и NR3, в которых NR1 является обязательным партнером (NMDAR1, в новой номенклатуре GluN1). Кроме того, их экспрессия выявлена на астроцитах, олигодендроцитах, а также на различных типах клеток на периферии, где их роль менее понятна. В последнее время накапливаются данные об участии системы глутамат / глутаматный рецептор / глутаматный транспортер в регуляции физиопатологических функций легких, почек, печени, сердца, желудка и иммунной системы. Показано, в частности, их участие в патогенезе ишемической болезни сердца (Du J, Li XH, Li YJ. Glutamate in peripheral organs: biology and pharmacology. Eur. J. Pharm. 2016;784:42–48).

В свою очередь, NMDAR1 могут стать мишенью для аутоантител, синтезируемых аутореактивными В-лимфоцитами. До 20 процентов населения имеют в крови аутоантитела к этому рецептору.

Долгое время наличие аутоантител в крови рассматривали как патологический процесс. Однако оказалось, что аутоиммунные процессы в организме являются проявлением нормального функционирования иммунной системы. Аутоантитела обнаружены в сыворотках крови всех позвоночных, синтезирующих антитела, и даже в сыворотках новорожденных. Они могут образовываться к различным аутоантигенам практически всех органов и тканей. Их содержание увеличивается с возрастом при многих синдромах и заболеваниях, а также у генетически предрасположенных людей. В процессе исследований был обнаружен генетический маркер rs524991, связанный с биологией NMDAR.

Исследователи из Института экспериментальной медицины им. Макса Планка в Геттингене изучают факторы риска, приводящие к аутоиммунной агрессии против NMDAR, и влияние этих аутоантител на мозг. Впервые наличие в сыворотке крови аутоантител - иммуноглобулина класса G (IgG), к NMDAR1 было выявлено при так называемом «анти-NMDA-рецепторном энцефалите» в 2007 году (Dalmau J., Tuzun E., Wu H.Y. et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann. Neurol. 2007;61:25–36). Для этих больных, в основном женщин, были характерны психоневрологические симптомы такие, как психозы, снижение когнитивных способностей, дискинезия, эпилептические припадки, потеря сознания и вегетативная нестабильность. Вскоре было признано влияние сывороточных NMDAR1-аутоантител всех классов иммуноглобулинов в модулировании нейропсихиатрических фенотипов. Предполагается, что патофизиологическим механизмом этого процесса является интернализация рецепторов, индуцированная NMDAR1-аутоантителами, в результате чего нарушается передача сигналов в соседние клетки. Решающим фактором, определяющим их патофизиологическую значимость, служит повышенная проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), например, при нейровоспалении, индуцированном бактериальной или вирусной инфекцией, что способствует проникновению аутоантител в мозг.

Авторы представленной статьи показали, что у мышей и людей, особенно пожилых, содержание NMDAR1-аутоантител в сыворотке крови может колебаться спонтанно, независимо от состояния здоровья и проницаемости ГЭБ. Предполагая, что NMDAR1-аутоантитела являются частью нормального аутоиммунного репертуара, обнаруженные колебания могут быть вызваны периодической активацией соответствующих субпопуляций В-лимфоцитов различными возможными индукторами. С возрастом это может приводить к увеличению аутоантител. Другим потенциальным механизмом колебания или быстрого снижения NMDAR1-аутоантител в крови может быть их проникновение в мозг, действующего как «иммунопреципитатор», при повышенной проницаемости ГЭБ, вызванной, например, инсультом, часто развивающимся в пожилом возрасте.

Травма или хронический жизненный стресс, индуцированные поражением мозга или «только» психологической травмой мозга, могут повысить содержание этих аутоантител в крови даже в молодости. Небольшое физическое повреждение правой теменной коры головного мозга у ювенильных мышей увеличивает содержание и разнообразие классов иммуноглобулинов NMDAR1-аутоантител. Авторы приводят первые экспериментальные доказательства, что хронический жизненный стресс у молодых мышей индуцирует появление в сыворотке NMDAR1-аутоантител IgA класса иммуноглобулинов. Раннее увеличение содержания NMDAR1-аутоантител в крови было продемонстрировано авторами также у людей-мигрантов (несовершеннолетних беженцев) с индуцированным хроническим жизненным стрессом.

Наконец, наиболее интригующим достижением настоящего исследования является антидепрессивное действие циркулирующих NMDAR1-аутоантител, особенно в молодом возрасте. Попав в мозг, они могут оказывать NMDAR-антагонистическое / кетаминоподобное действие, и как следствие, люди в меньшей степени страдают от депрессии и тревоги. Антидепрессивное действие антагониста NMDAR кетамина хорошо известно, в связи с чем он все чаще применяется в клинике (Molero P. et al. Antidepressant efficacy and tolerability of ketamine and esketamine: a critical review. CNS Drugs. 2018;32:411–420). По словам авторов, NMDAR1-аутоантитела могут выступать в качестве «эндогенных антагонистов». Это повышает возможность того, что организм при определенных обстоятельствах, в частности при хроническом жизненном стрессе, может производить свои собственные антидепрессанты. В недавних работах сообщалось об устойчивом восстановлении дисфункции префронтального контура за счет формирования дендритных шипиков кетамином как потенциального антидепрессивного механизма (Moda-Sava RN, Murdock MH, Parekh PK, Fetcho RN, Huang BS, Huynh TN, et al. Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science. 2019;364:pii: eaat8078). Вопрос о том, действуют ли NMDAR1-аутоантитела как эндогенные антидепрессанты аналогичным образом, будет рассмотрен в последующих исследованиях.

Опираясь на частое использование в исследованиях NMDAR1-аутоантител в качестве удобного инструмента, можно говорить о модулирующем влиянии аутоантител в относительно широком спектре биологических функций и способствовать более широкому взгляду на нормальный и патофизиологический аутоиммунитет.

Новость подготовила ©Захарова Л.А.
06.04.2020