5 марта 2019 года, в журнале Nature была опубликована статья от исследовательской команды под руководством Р.К.Гупта (Ravindra K Gupta), состоящей из из целого консорциума британских медицинских и научных организаций (24 соавтора, 17 мест аффилиации, включая Кембридж и Оксфорд) [1].
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4_reference.pdf

Данная статья (и особенно умело поданный анонс) вызвала очередную волну шума в прессе, в профильных блогах и ресурсах в стиле «Победа над ВИЧ». Однако если рассмотреть статью и ситуацию более детально, оптимизм немного тускнеет. Попробуем разобраться вместе, почему.

Как известно вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) заражает Т-клетки иммунной системы (и макрофаги) человека, приводя течение болезни в конце концов к СПИД – синдрому приобретенного иммунодефицита, тяжелому состоянию, заканчивающемуся смертью пациента от сопутствующих инфекционных заболеваний. Для проникновения в Т-клетки, ВИЧ использует мембранный рецептор CD4 как основной фактор связывания, а также другие мембранные рецепторы – либо CCR5, либо CXCR4 как ко-факторы связывания. Различные штаммы ВИЧ обладают разной тропностью к кофакторам, поэтому их делят на R5-подтип (предпочитает CCR5), X4-подтип (предпочитает CXCR4), или X4R5 (соответственно использующий оба рецептора). Считается, что основная популяция ВИЧ является R5-вирусом, поскольку он обладает большей вирулентностью и лучше передается от человека к человеку. По всей видимости это связано с большей способностью R5 вируса к заражению макрофагов, которые на первой стадии болезни являются основными резервуарами вируса.

Существует популяция людей, которые имеют мутацию CCR5delta32, заключающуюся в делеции 32 нуклеотидов в протеин-кодирующей последовательности гена CCR5, которая приводит к сдвигу рамки считывания, возникновению преждевременных стоп-кодонов и потери способности укороченных белков к экспонированию на мембране. Частота встречаемости данной мутации среди европейской популяции примерно 10% в гетерозиготном состоянии и порядка 1% в гомозиготном. Считается, что данная мутация появилась порядка 10 тыс. лет назад на севере Скандинавского полуострова, поскольку среди коренных народов, обитающих в данной области CCR5delta32 наиболее встречаема (например, у поморов порядка 30% и 3% в гетеро- и гомо- состоянии соответственно). Интересно, что нокаут CCR5 рецептора почти никак не сказывается фенотипически на носителях данной мутации, кроме того, что данные индивиды получают «супер-способность» резистентности к ВИЧ подтипа R5. Аналогичной нокаутирующей мутации в гене CXCR4 в человеческой популяции не встречается, поскольку утрата данного рецептора приводит к тяжелым нарушениям в процессе эмбриогенеза.

Практически ровно 10 лет назад, в феврале 2009 года, в журнале New England Journal of Medicine (IF2018 = 79,3) была опубликована статья, в которой описан первый в истории задокументированный случай полного выздоровления пациента (т.н. «Берлинский пациент») с ВИЧ после трансплантации иммунносовместимого костного мозга от донора с природной CCR5delta32 мутацией. Немного остановимся на вопросе - зачем нужны вообще трансплантации костного мозга людям с ВИЧ? Считается, что вследствие интенсивного инсерционного мутагенеза (напомню, что ВИЧ относится к классу ретровирусов, жизненный цикл которых включается в себя стадию «записи» своего генома в геном клетки реципиента, причем в случайных местах), пациенты с ВИЧ получают высокий риск злокачественного перерождения клеток иммунной системы, выливающихся в итоге в лейкозы и лимфомы. Благодаря успехам фармакологических компаний в борьбе с ВИЧ и создании высокоактивной ретровирусной терапии (ВААРТ), включающей в себя комплекс ингибиторов вирусных ферментов, течение инфекции ВИЧ в настоящее время можно сильно замедлить. Если еще 20 лет назад диагноз ВИЧ был по сути смертным приговором, т.к. срок дожития больного составлял порядка 5 лет, то сейчас при условии соблюдения всех условий ВААРТ, срок дожития практически сравнялся с людьми без ВИЧ инфекции, без каких-либо дополнительных манипуляций и пересадок костного мозга. Однако в случае «берлинского пациента», ему был поставлен диагноз миелоидный лейкоз, лечение которого автоматически включает в себя химическую (циклоспорин) и лучевую терапию с пересадкой костного мозга от иммунносовместимого донора. Благодаря счастливому случаю был найден именно CCR5delta32 – донор, и после проведенной химио- и лучевой терапии, а также двухкратной пересадки костного мозга наблюдалась полная ремиссия пациента в течении значительного времени (20 месяцев), с понижением титра ВИЧ в крови ниже порога детекции.

И что же сделали коллеги во главе с Р.К.Гупта, выпустившие аналогичную статью в 2019 году? По сути ничего нового. У пациента в крови которого определялся ВИЧ R5-подтипа, была диагностирована лимфома Ходжкина, был найден иммунносовместимый донор с CCR5delta32 мутацией, была проведена «мягкая» химиотерапия (сейчас появились новые цитостатики, хорошо зарекомендовавшие себя при лечении конкретных лимфом) без лучевой терапии, и была сделана однократная трансплантация костного мозга. После чего, в течении 18 месяцев наблюдалась полная ремиссия пациента, с понижением количества копий ВИЧ в крови ниже уровня детекции и замещением клеток крови пациента на клетки донора.

Да, конечно и несомненно, проделана действительно хорошая работа, закончившаяся выздоровлением человека сразу и от ВИЧ инфекции и от лимфомы Ходжкина. Да, это действительно очень важно – повторить чей-то результат, чтобы убедиться в том, что метод работает, и это был не артефакт. В каком-то смысле также важно, что метод работает и без лучевой терапии и при однократном введении костного мозга. Однако данная работа не решает все те же проблемы, из-за которых данный метод никак не может войти в обычную клиническую практику (второй случай за 10 лет – не густо) – а именно то, что очень и очень сложно найти иммунносовместимого донора с нужной мутацией. Так что… извините, но ничего нового.

Гораздо более ожидаемым событием в данной области является появление метода по получению донорских клеток с искусственной мутацией гена CCR5 (при помощи тех же систем TALEN или CRISPR/Cas9) и излечением пациента при помощи трансплантации таких клеток. Вот это стало бы революцией, поскольку решалась бы проблема поиска носителя природной мутации, и в этом случае данный метод мог бы войти в «широкие массы». Окей, подождем.

1. Ravindra K Gupta et al. HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. Received: 7 February 2019; Accepted: 26 February 2019; Accelerated Article Preview Published online 5 March 2019. doi:10.1038/s41586-019-1027-4

2. Gero Hütter et al. Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation. N Engl J Med 2009; 360:692-698 DOI: 10.1056/NEJMoa0802905

Новость подготовил © Дашинимаев Э.Б.
06.03.2019