Группа ученых из Бирмингемского Университета показала участие эпигенетически модифицированной мРНК, N6-метиладенозин (m⁶A), в регуляции экспрессии генов, контролирующих определение пола плодовых мушек дрозофил.

Функция m⁶A, модифицикации мРНК, известной также как модификация «пятого нуклеотида» («fifth nucleotide», видимо, по аналогии с известным фильмом «Пятый элемент»), долгое время оставалось загадкой. Новое исследование, опубликованное недавно в «Nature», показало, что m⁶A играет ключевую роль в регуляции работы гена Sex-lethal (Sxl), который контролирует определение пола у дрозофилы. Sxl является «геном-переключателем», т.е. пол дрозофилы зависит от того, идёт или нет производство белка Sxl. Синтез мРНК Sxl происходит и у самцов, и у самок, но только мРНК самок может производить функциональный белок, подвергаясь полозависимому альтернативному сплайсингу, тогда как у пре-мРНК самцов не вырезается «мужской экзон» (третий), в котором расположен стоп-кодон UGA, не дающий образоваться полноценной мРНК, в результате чего синтезируется неактивный белок.

Альтернативный сплайсинг является широко распространенным механизмом экспрессии генов и характерен почти для всех человеческих генов, способствуя синтезу бОльшего разнообразия белков, чем можно было бы ожидать от 20000 белок-кодирующих генов в нашем геноме. Новое исследование учёных из Бирмингемского Университета показывает, что m⁶A контролирует этот процесс для гена Sxl у дрозофилы, в конечном счете, определяя путь развития мушки в сторону самца или самки. Они продемонстрировали, что отсутствие фермента Ime4 (Inducer of meiosis 4), осуществляющего метилирование m⁶A, подавляет специфичный для самок альтернативный сплайсинг гена Sxl, нарушая определение пола мушки. В результате рождаются жизнеспособные (в отличие от нокаута этого гена у растений и мышей), но нелетающие, подобные самцам особи. Результаты исследования проливают свет на понимание механизма широко изучаемого процесса определения пола на классическом объекте, коим является дрозофила.

Несмотря на то, что определение пола является фундаментальным процессом, у природы есть много способов для его осуществления. Исследование группы д-ра Соллера (Matthias Soller) показывает, что m⁶A-опосредованное регулирование экспрессии генов может быть древним пока еще неисследованным механизмом для создания такого разнообразия.

Интересно, что эта работа была выполнена в сотрудничестве с группой д-ра Руперта Фрая (Rupert Fray) из Ноттингемского Университета, сотрудники которой, работая на Arabidopsis, обнаружили, что фермент растения, необходимый для ввода модифицированного нуклеотида в мРНК, взаимодействует с белком, гомологичным фактору Female Lethal D (FL(2)D), определяющему пол у дрозофилы. По словам д-ра Соллера, открыть участие m⁶A в определении пола дрозофилы, можно было бы гораздо раньше, если бы не чувствительность генетических взаимодействий, нарушающих развитие самок.

Наконец, исследование Бирмингемских учёных показало, что активность белка Sxl, регулируемая через m⁶A, кроме определения пола, необходима также для старта дифференцировки герминативных стволовых клеток в оогенезе. Без этой регуляции, отсутствие экспрессии Sxl в стволовых клетках может привести к развитию рака яичников.

Обратимый характер метильной метки у m⁶A является новым уровнем регуляции экспрессии генов, получившим название "эпитранскриптомный". Это гарантирует проведение дальнейших исследований для установления связи эпитранскриптома с заболеваниями человека, например, такими, как рак.

Новость подготовила © 2016 Симонова О.Б.

05.12.2016