Новое исследование Тель-Авивского университета на нематоде C. elegance, опубликованное журналом Cell в июне текущего года, широко обсуждалось как идентификация механизма влияния нервной системы на генеративные клетки и поведение потомков. Генеративные клетки содержат информацию (генетическую и эпигенетическую), которая передается будущим поколениям. Таким образом, предполагается, что исследование определяет способ, с помощью которого нейроны могут «передавать сообщения» будущим поколениям. Исследование было проведено профессором Одедом Рехави из факультета естественных наук им. Джорджа С. Вайсса и Школы нейробиологии им. Сагола. Авторы считают, что их открытие может иметь серьезные последствия для понимания механизмов наследственности и эволюции. «Эти результаты противоречат одной из основных догм в современной биологии. Долгое время считалось, что деятельность мозга не может повлиять на судьбу потомства. Барьер Вейсмана, также известный как Второй закон биологии, утверждает, что наследственная информация в генеративных (половых клетках) должна быть изолирована от воздействий окружающей среды. Идея о том, что мозг может контролировать судьбу потомства организма, просто поразительна » (из интервью Рехави журналу Science).

Действительно, пятью годами раньше биологический мир уже был потрясен работами Диеса и Ресслера на мышах (Dias, Ressler 2014, см. также комментарий в нашей рубрике). Они показали, что страх, выработанный на определенный запах у самцов сохраняется у потомков по мужской линии (детей и внуков). Это поведение сопровождается повышенной экспрессией гена ольфакторного рецептора на соответствующий запах в обонятельных областях мозга и у отцов, и у их потомков. Опубликованные в солидном журнале результаты вызвали шквал критики и недоверия. Недоверие продолжает возрастать, поскольку механизм влияния изменений в мозге на герментативные клетки и наследственную информацию остается неизвестным.

И вот новые результаты на C. elegance, казалось бы, обнаруживают ту самую недостающую связь, свидетельствуя о том, что механизм влияния нервной системы на наследственную информацию найден. «Механизм контролируется малыми молекулами РНК, которые регулируют экспрессию генов», - говорит профессор Рехави. «Мы обнаружили, что малые РНК передают информацию, полученную от нейронов, потомству и влияют на различные физиологические процессы, включая поисковое пищевое поведение потомства.» «В прошлом мы обнаружили, что малые РНК у червей могут вызывать трансгенераторные изменения, но открытие передачи информации из нервной системы – это обнаружение Святого Грааля» - продолжает в интервью журналу Science соавтор работы Токер.

Рассмотрим подробнее опубликованную работу, чтобы разобраться, действительно ли, все так хорошо с передачей информации от нервной системы к генеративным клеткам и далее - к потомках.

Сначала сильные стороны исследования. Авторам удалось повысить экспрессию белка RDE-4 (double-strained RNA binding protein), контролирующего выработку малых эндогенных интерферирующих РНК, селективно в нейронах, не затрагивая другие соматические и герментативные клетки. Впервые у С. elegance была просеквенирована нейрональная РНК, удалось выделить нервные клетки из тканей червя для анализа и выделить малые молекулы РНК, содержание которых изменилось в нейронах после активации экспрессии RDE-4. Изменение содержания некоторых подобных малых РНК было документировано и в герментативных клетках, при этом показано, что частично этот процесс зависит от уровня экспрессии РНК- транспортера SID-1. Последнее предполагает, что часть малых РНК нейронов попадает в межклеточное пространство, и таким образом, может быть непосредственным передатчиком информации от нейронов к герментативным клеткам. Из 124 генов-мишеней действия интерферирующих РНК, изменивших свою экспрессию в герментативнх клетках, обнаружен ген saeg-2 с известной функцией. От уровня экспрессии этого гена зависит, в частности хемотаксис нематод (при этом ольфакторные рецепторы и сигнализация от них не зависят от экспрессии saeg-2). Изменения в хемотаксисе, а также в содержании малых интерферирующих РНК обнаружены в герментативных клетках не только у нематод с активированной экспрессией RDE-4 в нейронах, но и у их потомков до третьего поколения с отсутствующей экспрессией RDE-4 в нейронах. Пять генов сохранили измененный уровень экспрессии до третьего поколения. Таким образом, к сильным сторонам работы можно отнести селективность повышения эндогенной интерферирующей РНК в нейронах, идентификацию гена- мишени в генераторных клетках, наследуемость изменений и некоторую «поведенческую осмысленность» изменений.

А теперь – минусы и белые пятна. Первый и основной жирный минус работы - это псевдофункциональность изученных механизмов. Работа проведена на мутантах по белку RDE-4, это нематоды, у которых экспрессия этого гена искусcтвенно выключена во всем организме. Именно поэтому «контрольные» животные не демонстрируют обычного хемотаксиса. У экспериментальной линии экспрессию RDE-4 восстанавливают только в нейронах, но не в других клетках. Существуют ли естественные условия, при которых менялась бы экспрессия RDE-4 только в нейронах, да и вообще условия, влияющие на экспрессию RDE-4, пока неизвестно. А это значит, что и функциональность всей выявленной цепочки событий может быть под сомнением. Второй минус касается идентификации механизма передачи информации от нейронов к генеративным клеткам. Собственно, экспрессия только одного гена в герментативных клетках оказалась зависимой от белка-транспортера РНК SID-1. В обсуждении авторы пишут: «вероятно, драматические эффекты от экспрессии нейронального RDE-4 на герментативный пул эндогенных малых интерферирующих РНК и работу генов может опосредоваться другими сигнальными молекулами нейронов, нейротрасмиттерами и гормонами». Эта фраза, конечно, возвращает ситуацию с передачей информации от нервной системы к герментативным клеткам на тот же уровень понимания, на котором мы находились и до выхода в свет работы Рехави. Малые интерферирующие РНК выглядели неплохим решением, потому что теоретически могут обеспечить специфичное влияние на определенный ген, но возвращение к нейротрансмиттерам и гормонам оставляет вопрос о специфичности передаваемой информации открытым.

Ну и, конечно, остается неясным, в какой степени результаты, полученные на 1000-клеточном организме, могут быть экстраполированы на другие организмы с иными расстояниями между нервной системой и герментативными клетками.

В заключение, общая ситуация с передачей информации от нервной системы к следующим поколениям выглядит сейчас примерно так. У нас есть все еще разрозненные свидетельства такой передачи на поведенческом уровне в относительно естественных условиях (см. список литературы ниже). У нас есть результаты лаборатории Рехави, указывающие на возможное участие эндогенных малых интерферирующих РНК в этом процессе, которые могли бы обеспечить специфику передачи информации. Но эти результаты получены на другой (и при этом достаточно искусственной) модели и пока в отношении только одного гена.

Gapp K, Soldado-Magraner S, Alvarez-Sánchez M, Bohacek J, Vernaz G, Shu H, Franklin TB, Wolfer D, Mansuy IM. Early life stress in fathers improves behavioural flexibility in their offspring. Nat Commun. 2014 Nov 18;5:5466. doi: 10.1038/ncomms6466.

Dias BG, Ressler KJ. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nat Neurosci. 2014 Jan;17(1):89-96. doi: 10.1038/nn.3594. Epub 2013 Dec 1.

Moore RS, Kaletsky R, Murphy CT. Piwi/PRG-1 Argonaute and TGF-β Mediate Transgenerational Learned Pathogenic Avoidance. Cell. 2019 Jun 13;177(7):1827-1841.e12. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.024. Epub 2019 Jun 6.

Remy JJ. Stable inheritance of an acquired behavior in Caenorhabditis elegans. Curr Biol. 2010 Oct 26;20(20):R877-8. doi: 10.1016/j.cub.2010.08.013.

Новость подготовила © 2019 Дьяконова В.Е.
05.08.2019