Респираторные инфекции, вызванные гриппом и другими возбудителями, приводящие к смерти и госпитализации по всему миру, особенно недавняя пандемия COVID-19, в значительной степени разрушили человеческое общество. Патогенная инфекция вызывает стереотипное болезненное состояние, включающее нейронально-организованные поведенческие и физиологические изменения. У животных, зараженных различными возбудителями, проявляются общие поведенческие и физиологические реакции, которые могут включать лихорадку, вялость, потерю аппетита, головную боль, изменения настроения и снижение социализации. Помимо общих симптомов, другие реакции на болезнь адаптированы к месту заражения, например, некоторые респираторные инфекции вызывают кашель, заложенность носа и бронхоконстрикцию (сужение дыхательных путей в легких), тогда как некоторые кишечные инфекции вызывают тошноту, диарею и рвоту.

Поведенческие реакции, характерные для инфекции, предполагают множественные пути, связывающие тело с мозгом. При этом клетки иммунной системы высвобождают «шторм» цитокинов и других медиаторов, многие из которых распознаются нейронами. Интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли альфа и эйкозаноиды, в частности, простагландины, могут вызывать болезненное поведение при их введении. Эти и другие цитокины, а также факторы патогенного происхождения, такие как липополисахариды, бактериальные токсины и формилпептиды (продукты распада бактериальных белков при инфекции), могут активировать ряд центральных и/или периферических сенсорных нейронов. Все эти наблюдения позволяют предположить, что существует множество путей нейроиммунного взаимодействия, хотя неясно, когда и каждый ли из этих путей задействован при естественной инфекции.

Ощущение тошноты представляет собой нейрональный ответ на инфекцию, который может обеспечить хорошо скоординированную и адаптивную стратегию борьбы с инфекцией и способствовать выздоровлению. К одним из самых распространенных противорвотных и обезболивающих препаратов относят ингибиторы фермента циклооксигеназы-2, ключевым метаболитом которого является простагландин E2 (ПE2), вызывающий болезненное поведение при гриппе. Такие препараты, как салициловая кислота из коры ивы, аспирин и ибупрофен, блокируют биосинтез ключевых липидных медиаторов, индуцированных инфекцией, подавляя циклооксигеназные ферменты и обеспечивая таким образом эффективный подход к управлению симптомами болезни. После введения ибупрофена или аспирина у мышей, инфицированных гриппом, снижается уровень ПE2 в крови и бронхоальвеалярной среде, восстанавливается питание, потребление воды и масса тела, повышается выживаемость. В то же время у них сохраняется незначительное снижение аппетита, питья и подвижности без увеличения содержания ПЕ2, что повышает вероятность участия в этих реакциях и других путей нейроиммунного взаимодействия.

Следует отметить, что факт участия ПЕ2 в развитии болезненного состояния при гриппе не нов. Однако роль рецепторов к ПЕ2 в периферических нейронах оставалась неясной. Авторами было показано, что при гриппе ПЕ2 вызывает изменения поведенческих реакций через EP3-рецептор. ЕР3 экспрессируется в различных областях мозга, в том числе в гипоталамусе и циркумвентрикулярных органах, а также в периферических нейронах, клетках иммунной системы и многих других типах клеток. Специфический нокаут EP3-рецептора в преоптических ядрах гипоталамуса снижает лихорадку, при этом ПЕ2-рецепторы в других областях влияют на возбуждение и аппетит. ПЕ2, благодаря своей гидрофобности, может проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер и/или синтезироваться в самом головном мозге. Центральный ПE2 может активировать распространенную нейрональную сеть с различными восприимчивыми областями мозга, вызывающими определенные аспекты характерной реакции на болезнь.

Используя генетические инструменты, охватывающие атлас периферических сенсорных нейронов, авторы идентифицировали небольшую популяцию языкоглоточных каменистых сенсорных нейронов, экспрессирующих GABRA1 (каменистые GABRA1-нейроны, кластер 9) и ЕР3-рецептор. Нокаут EP3 на пути языкоглоточных нейронов не только ослабляет болезненное поведение, вызванное аденовирусом, но и способствует выживанию животных, а также влияет на иммунный ответ и переход вируса из верхних дыхательных путей в нижние. Активация каменистых GABRA1-нейронов потенциально может влиять на синтез цитокинов, осуществляющих дальнейшую нейрональную обратную связь и усиливающих болезненное поведение. Кроме того, на функции иммунной системы могут вторично влиять изменения в пищевом поведении. Одним из основных мест иммунного надзора при гриппе является носоглотка, которая соединяет полость носа с остальной частью дыхательной системы и обеспечивает раннюю линию иммунной защиты слизистой оболочки. Гриппозная инфекция повышает содержание ПE2 и фермента циклооксигеназы-2 локально в носоглотке, а у людей приводит к воспалению носоглоточных миндалин. При этом, GABRA1-нейроны занимают стратегическое и привилегированное положение для обнаружения повышенного содержания ПE2 при вирусной инфекции. ПE2 имеет ограниченную стабильность, поэтому периферические сенсорные нейроны, непосредственно его обнаруживающие EP3-рецептором в месте заражения, по-видимому, обеспечивают быстрый и надежный канал для первой передачи информации о наличии инфекции верхних дыхательных путей в мозг, в конечном итоге вызывая болезненное поведение.

Болезненное поведение, вызванное гриппозной инфекцией, ослабляется, но не устраняется после лечения нестероидными противовоспалительными препаратами, нокаута EP3-рецептора, целенаправленного удаления нейронов и пересечения языкоглоточного нерва, предполагает и другие пути. При этом, кинетика остаточного болезненного поведения соответствует накоплению вируса в легких, что предполагает существование двух фаз болезни. Первая фаза наступает, когда вирус наиболее распространен в верхних дыхательных путях, и болезнь, в первую очередь, опосредована языкоглоточными сенсорными GABRA1-нейронами, которые проецируются в носоглотку. Вторая фаза болезни наступает, когда вирус наиболее распространен в нижних дыхательных путях, а легкие иннервируются, главным образом, блуждающими, а не языкоглоточными чувствительными нейронами. Полученные авторами данные повышают вероятность того, что вторая фаза болезни включает другой нейрональный путь, независимый от ПE2, EP3 и сенсорных нейронов языкоглотки. Вполне вероятно, что нервная система использует несколько сенсорных путей для обнаружения периферических инфекций, при этом разные сенсоры, возможно, специализируются на определенных типах патогенов или локализациях инфекции в организме. Так, сенсорные нейроны кишечника и дыхательных путей потенциально могут задействовать разные нейрональные цепи, которые приводят, например, к кашлю или тошноте. В соответствии с этим представлением различные пути развития болезни по-разному чувствительны к фармакологическому торможению.

Новость подготовила
© Захарова Л.А.
05.06.2023