Геном первого неандертальца был отсеквенирован в 2010 году [1]. С тех пор работы по секвенированию геномов древних людей активно продолжались, и сейчас в распоряжении исследователей находится несколько полных геномов неандертальского человека из разных частей ареала с высокой степенью покрытия [2,3]. Таким образом, возможность отделить индивидуальные замены от характерных для неандертальца видоспецифических замен появилась сравнительно недавно. И это уже открывает более широкие возможности для исследования филогенетических отношений неандертальца и современного человека, особенно с точки зрения значимости функциональных отличий. Одно из таких исследований, проведенных в институте эволюционной антропологии Макса Планка в Германии совместно с Каролинским институтом в Швеции, касается обнаруженных в гене SCN9A (ионный канал Nav1.7) неандертальца трех аминокислотных замен (M932L, V991L и D1908G). Его результаты опубликованы в конце июля в журнале Current Biology.

Канал Nav1.7 обеспечивает транспорт ионов Na+ через мембрану нервной клетки в ответ на изменение мембранного потенциала. Мутации гена SCN9A вызывают синдромы нарушения чувствительности к боли у человека.

Интересно, что это единственный экспрессирующийся в переферической нервной системе ионный канал, который имеет аминокислотные отличия у известных представителей Homo. Кроме того, в нем их три, тогда как большинство генов человека имеет не более одного аминокислотного отличия в сранении с неандертальцем. Все три замены возникли в неандертало-денисовской ветви, причем одна из них (D1908G) - до разделения неандертальца и денисовца. Данные изменения фиксированы в популяциях неандертальца и, по всей видимости, поддержаны отбором.

Авторы исследовали электрофизиологический эффект трех неандертальских аминокислотных замен в системе ооцитов ксенопуса, искусственно экспрессировав оба варианта гена совместно с другой субьединицей, необходимой для работы канала. Оказалось, что время инактивации ионного канала неандертальского типа выше, чем канала сапиенсного типа. Причем основной вклад в сдвиг инактивационной кривой вносят две замены (V991L и D1908G). Обе аминокислоты расположены во внутриклеточном домене субъединицы Nav1.7. и могут влиять на конформацию активного центра канала.

Результат был подтвержден также в системе HEK клеток. Авторы обнаружили сдвиг инактивационной, а также активационной кривых Nav1.7, что может свидетельствовать о сниженном пороге чувствительности к боли у неандертальца.

Чтобы это проверить, авторы обратились к проекту 1000 геномов в надежде найти данный локус среди наследия наших неандертальских предков. Учитывая, что в целом среди неафриканского человечества распределено около 30% [4] неандертальского генома, большая часть которого распределена между европейцами и меньшая - между азиатами, можно было бы рассчитывать на успех с высокой вероятностью. И действительно, некоторая доля неандертальского аллеля обнаружилась среди азиатов и нескольких американских народов. Воодушевившись результатами, авторы обратились к британскому проекту UK Biobank, хранящему не только генетическую, но и другие типы информации, включая клинические данные, 500 000 британцев [5]. Среди них нашлось 362 944 человека, которые были протестированы на чувствительность к разным типам боли. Проанализировав их геномы, авторы обнаружили среди них 0,4% (1 327) носителей неандертальского аллеля гена SCN9A. Удивительно, но несмотря на то, что у всех носителей неандертальский аллель был в гетерозиготном состоянии, физиологический эффект трех замен все же удалось обнаружить. Все носители сильнее реагировали хотя бы на один болевой сигнал из предложенной совокупности и быстрее идентифицировали источник боли. А при учете возрастных особенностей чувствительности к боли, показатели участников соответствовали более старшему возрасту. Разница составляла в среднем 8,5 лет.

По словам Сванте Паабо, Homo sapiens, таким образом, является трансгенной моделью для анализа физиологических проявлений гена SCN9A у неандертальца. Правда, авторы обращают внимание на то, что неандертальцы совершенно необязательно имели сниженный порог болевой чувствительности по сравнению с Homo sapiens, т.к. болевой сигнал модулируется другими факторами в спинном и головном мозге, которые могут также иметь особенности у неандертальца.

Пока трудно сказать, каково адаптивное значение этих отличий для неандертальца и почему данный аллель сохранился среди интрогрессировавших частей неандертальского генома в популяциях современного человека. Канал Nav1.7 экспрессируется и в некоторых других нейронах, например, обонятельных, и отбор мог быть связан с другими проявлениями неандертальского аллеля. Однако ценность проведенного исследования в том, что оно показывает, как физиологические особенности неандертальца (или других таксонов, оставивших след в геноме H.sapiens) могут быть реконструированы путем изучения современных людей.

1) Green RE, Krause J, Briggs AW, et al. A draft sequence of the Neandertal genome// Science. 2010 May 7;328(5979):710-722. doi: 10.1126/science.1188021.

2) K. Prüfer, F. Racimo, N. Patterson, et al. The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains// Nature, 505 (2014), pp. 43-49

3) K. Prüfer, C. de Filippo, S. Grote, F. Mafessoni, P. Korlević, M. Hajdinjak, B. Vernot, L. Skov, P. Hsieh, S. Peyrégne, et al. A high-coverage Neandertal genome from Vindija Cave in Croatia// Science, 358 (2017), pp. 655-658  

4) S. Sankararaman, S. Mallick, M. Dannemann, K. Prüfer, J. Kelso, S. Pääbo, N. Patterson, D. Reich. The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans// Nature. 2014 Mar 20;507(7492):354-7. doi: 10.1038/nature12961. Epub 2014 Jan 29.

5) C. Sudlow, J. Gallacher, N. Allen, V. Beral, P. Burton, J. Danesh, P. Downey, et al. UK biobank: an open access resource for identifying the causes of a wide range of complex diseases of middle and old age// PLoS Med. 2015 Mar 31;12(3):e1001779. doi: 10.1371/journal.pmed.1001779. eCollection 2015 Mar.

Новость подготовила © Сорокина С. Ю.

01.09.2020