Международное общество Исследования стволовых клеток (ISSCR) выпустило руководство 2016 года по исследованию и внедрению в клиническую практику стволовых клеток (ISSCR, 2016). Руководство 2016 года является пересмотренным вариантом двух прошлых документов (ISSCR, 2006; ISSCR, 2008). Оно интегрирует принципы и методы наиболее успешной практики для содействия прогрессу в фундаментальных, доклинических и клинических исследованиях. За прошедшее десятилетие исследования стволовых клеток были весьма результативны, однако появились новые этические, социальные и политические проблемы. Например, новые открытия и методы, такие как редактирование генома или пересадка митохондрий, открывая большие возможности, ставят непростые этические вопросы. Кроме того, исследования стволовых клеток и их клиническое применение все чаще пересекают границы, требуя выработки единой международной политики. Все это послужило причиной пересмотра ISSCR Руководства.

Основные сохраненные принципы

Рекомендации Руководства 2016 года сохраняют общий императив, что этически чувствительные проекты исследования стволовых клеток должны подвергаться специализированному контролю. Рекомендации Руководства 2016 года сохраняют три категории исследований, для которых которые требуется процесс контроля.

Категория 1 предполагает проведение исследований при наличии официального одобрения (к ней относится, например, работа с существующими человеческими эмбриональными стволовыми клетками или hESC линиями эмбриональных стволовых клеток человека).

Категория 2 определяет научно-исследовательские работы, требующие специальных разрешений (например, получение новых hESC линий).

Категория 3 описывает неразрешенные исследования (например, репродуктивное клонирование и продленное in vitro культивирование человеческих эмбрионов после 14 дней).

Также сохранены требования для экспериментов с химерами человека и животного, когда ожидаются высокий уровень химеризма центральной нервной системы. Подчеркнута необходимость информированного согласия доноров для использования их биоматериалов в исследованиях стволовых клеток, таких как получение новых hESC линий, создание эмбрионов с использованием соматических клеток, пересадка ядра или будущее использование результатов исследований в коммерческих целях.

В области трансляции в клиническую практику рекомендации Руководства 2016 года сохраняют строгие стандарты получения доклинических доказательств и высоких требований к пониманию механизма действия стволовых клеток до проведения клинических исследований. Обновленные рекомендации вновь заявляют о необходимости осуждения широкого распространения рекламы и проведения необоснованных вмешательств с использованием стволовых клеток, практику использования ажиотажа в области стволовых клеток, не имеющего научного обоснования и эксплуатирующего надежды пациентов и их семей.

Новый формат, принципы и формулировки

Руководство 2016 года теперь представлено как единый документ с преамбулой, которая ясно формулирует основные этические принципы фундаментальных и клинических исследований стволовых клеток: целостность исследования, первенство безопасности пациента, уважение к субъекту исследования, прозрачность и социальную справедливость. Эти принципы составляют основу для рекомендаций, которые содержатся в Руководстве. Среди наиболее существенных изменений - объем исследований, который гарантирует специализированный отчет. Учитывая, что получение iPSCs (клетки с индуцированной плюрипотентностью) вызывает меньше этических вопросов, в сравнении с получением новых hESC линий, новые рекомендации не требуют специального отчета при получении iPSCs, призывая этические комитеты тщательнее исследовать процедуру донорства клеток.

Проекты использования человеческих iPSCs для получения человеческого-животного химеризма центральной нервной системы или смеси человеческого iPSCs с человеческими эмбрионами, однако, все еще требуют специальной отчетности. Руководство 2016 года определяет процесс контроля исследования эмбриона (EMRO), который охватывает и исследование эмбриональных стволовых клеток и любое исследование эмбриона человека, которое может явно не относиться к изучению стволовых клеток, например, анализ единичной клетки, модификация генома и химеризм эмбриона.

Новые правила для доклинического исследования, клинической трансляции и практики

Несмотря на относительно «незрелое» состояние научного понимания механизмов дифференцировки стволовых клеток, трансплантации и интеграции клеток в организм, клинические исследования применения стволовых клеток быстро развиваются. Во многих случаях, такие клинические исследования являются преждевременными. В противоположность к призывам к упрощению стандартов использования аутологичных клеточных продуктов Руководство сохраняет приверженность высоким стандартам процессинга клеток и производства клеточных продуктов. Недавние сообщения, что грибковое загрязнение препаратов в США вызвало инфекции и десятки смертельных случаев (Смит и др., 2013) служат напоминанием, что введение пациентам любого материала, химического или клеточного, независимо от степени обработки, несет риск серьезных нежелательных эффектов.

Рекомендации 2016 года сохраняют требования высокого стандарта GMP в ходе подготовке клеточных продуктов. Руководство рекомендует, чтобы клинические исследования проводились только после четкой демонстрации безопасности и эффективности в адекватно проведенных доклинических исследованиях, а также, что протоколы клинического исследования подверглись строгой экспертной оценке. Рекомендации направлены на решение проблем адекватности исследования, формулируя высокие стандарты для дизайна доклинического иследования, использование плацебо и контрольных групп, регистрации в общественных базах данных (например, https://clinicaltrials.gov), включении в отчеты описания нежелательных явлений и требование публиковать не только положительные, но и отрицательные и двусмысленные результаты.

Социальная значимость клеточных продуктов

Руководство 2016 года призывает разработчиков продуктов, основанных на стволовых клетках, руководствоваться принципами социальной ответственности и справедливости в их оценке новых продуктов, предусматривая, что новые методы лечения должны быть экономически выгодны пациентам, плательщикам и системам здравоохранения, и затраты на разработку и производство не должны препятствовать доступу пациентов к клеточной терапии опасных для жизни или тяжелых хронических заболеваний. Разработчики должны проводить исследования по оценке сравнительной эффективности новых технологий, как установлено законом в некоторых странах.

В связи с возрастающим коммерческим интересом к медицинским клеточным продуктам некоторые страны приняли или рассматривают оптимизированные регулирующие законодательные акты, которые предоставляют условную регистрацию для таких продуктов после исследований ранней стадии, которые подтверждают безопасность и некоторое обещание эффективности. Однако только каждый десятый препарат, который входит в раннюю фазу клинических исследований, в дальнейшем получает государственную регистрацию, и примерно две трети препаратов, которые проходят от фазы I до более поздних стадий, в конечном счете, отвергаются как не соответствующие требованиям безопасности или эффективности (Уоринг и др., 2015). Поиск золотой середины между облегчением доступа пациента к новым методам лечения и строгой оценкой новых методов лечения продолжает представлять собой проблему для регулирования.

Есть примеры применения клеточных продуктов в клинической практике на основе многообещающих экспериментальных клинических данных, которые не были в конечном счете доказаны в рандомизированных клинических исследованиях (например, высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной пересадкой костного мозга для прогрессирующего рака молочной железы; Rettig, 2007). Следует учитывать, что преждевременный вывод на рынок и клиническое применение клеточных продуктов может поколебать уверенность в научной обоснованности клеточной терапии.