Мы привыкли думать, что функция белка определяется исключительно его аминокислотной последовательностью. Но это не так, или точнее, не всегда так. Белки с одинаковыми последовательностями аминокислот могут кодироваться разными мРНК благодаря наличию нетранслируемых последовательностей, а также из-за вырожденности генетического кода. В опытах на мышах получены свидетельства в пользу того, что свойства многих белков в клетке могут зависеть не только от аминокислотной последовательности, но и от «молчащих» замен нуклеотидов в кодирующей области мРНК, которые не проявляются в заменах аминокислот.

Два немышечных актина, бета и гамма, кодируются разными генами, но отличаются всего на 4 аминокислоты в N-концевой области. Делеция бета-актина летальна для эбриона и не компенсируется повышенной экспрессией гамма-актина. Однако, точечные замены (5 замен нуклеотидов для 4 аминокислот), введенные путем редактирования в ген бета-актина, которые делают его аминокислотную последовательность идентичной гамма-актину, полностью восстанавливают жизнеспособность мыши (мышь Actbc-g, см. рис ниже). Полученная мышь с бета-актином, превращенным в гамма-актин, по всем физиологическим параметрам, включая плодовитость, не отличается от мыши дикого типа, хотя бета-актин не продуцирует. Синтезируемый в мыши гамма-актин формирует функциональные актиновые филаменты и полностью компенсирует отсутствие бета-актина.

С чем же связаны летальность делеции бета-актина и отсутствие компенсации при повышенной экспрессии гамма-актина? Авторы показывают, что описанный эффект обусловлен особенностями мРНК двух актинов. Хотя бета- и гамма-актины почти идентичны (за исключением 4 аминокислот), мРНК этих белков отличаются по нуклеотидам на 13% и имеют разную пространственную организацию. Трансляция мРНК бета-актина инициируется существенно более эффективно и проходит с большей скоростью, чем у мРНК гамма-актина. Как следствие, бета-актин процессируется и модифицируется иначе, чем гамма-актин, и приобретает другие функциональные свойства. Но если мРНК гамма-актина экспрессируется на позиции гена бета-актина и включает все нуклеотиды мРНК бета-актина за исключением 5 замен, то трансляция такой мРНК происходит столь же эффективно, как и мРНК бета-актина. Таким образом, гамма-актин приобретает свойства бета актина благодаря разнице в нуклеотидной последовательности мРНК, а не в аминокислотной последовательности белка. Хотя влияние нетранслируемых участков мРНК на этот процесс исключить полностью нельзя, есть серьезные аргументы в пользу того, что ключевую роль в определении функции белка играет разница в нуклеотидных последовательностях в кодирующий области генов. Авторы полагают, что они обнаружили «молчащий код» (silent code) генов, который реализуется на уровне нуклеотидной последовательности мРНК, но не аминокислотной последовательности белка. Есть основания полагать, что «молчащий код» определяет функциональную дивергенцию семейств генов, кодирующих множественные изоформы, таких как тубулины и гистоны.

Новость подготовил © 01.02.2018 Михайлов В.С.